Глицерин-3-фосфатдегидрогеназа - Glycerol-3-phosphate dehydrogenase
| Глицерин-3-фосфатдегидрогеназа (НАД + ) | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Кристаллографическая структура глицерин-3-фосфатдегидрогеназы человека 1.
| |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| ЕС нет. | 1.1.1.8 | ||||||||
| № CAS | 9075-65-4 | ||||||||
| Базы данных | |||||||||
| IntEnz | Просмотр IntEnz | ||||||||
| BRENDA | BRENDA запись | ||||||||
| ExPASy | Просмотр NiceZyme | ||||||||
| КЕГГ | Запись в KEGG | ||||||||
| MetaCyc | метаболический путь | ||||||||
| ПРИАМ | профиль | ||||||||
| Структуры PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Генная онтология | Amigo / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
| Глицерин-3-фосфатдегидрогеназа (хинон) | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||
| ЕС нет. | 1.1.5.3 | ||||||||
| № CAS | 9001-49-4 | ||||||||
| Базы данных | |||||||||
| IntEnz | Просмотр IntEnz | ||||||||
| BRENDA | BRENDA запись | ||||||||
| ExPASy | Просмотр NiceZyme | ||||||||
| КЕГГ | Запись в KEGG | ||||||||
| MetaCyc | метаболический путь | ||||||||
| ПРИАМ | профиль | ||||||||
| Структуры PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| |||||||||
| N-конец NAD-зависимой глицерин-3-фосфатдегидрогеназы | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 кристаллическая структура n- (1-d-карбоксилэтил) -1-норвалиндегидрогеназы из Arthrobacter sp. штамм 1c
| |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Условное обозначение | NAD_Gly3P_dh_N | ||||||||
| Pfam | PF01210 | ||||||||
| Клан пфам | CL0063 | ||||||||
| ИнтерПро | IPR011128 | ||||||||
| ПРОФИЛЬ | PDOC00740 | ||||||||
| SCOP2 | 1м66 / СФЕРА / СУПФАМ | ||||||||
| |||||||||
| НАД-зависимая глицерин-3-фосфатдегидрогеназа С-конец | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 структура глицерин-3-фосфатдегидрогеназы из archaeoglobus fulgidus
| |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Условное обозначение | NAD_Gly3P_dh_C | ||||||||
| Pfam | PF07479 | ||||||||
| Клан пфам | CL0106 | ||||||||
| ИнтерПро | IPR006109 | ||||||||
| ПРОФИЛЬ | PDOC00740 | ||||||||
| SCOP2 | 1м66 / СФЕРА / СУПФАМ | ||||||||
| |||||||||
Глицерин-3-фосфатдегидрогеназа ( GPDH ) - это фермент, который катализирует обратимое окислительно-восстановительное превращение дигидроксиацетонфосфата (также известного как глицеронфосфат, устаревшее) в sn- глицерин-3-фосфат .
Глицерин-3-фосфат - дегидрогеназа служит основным связующим звеном между углеводным обменом и липидным обменом . Он также является основным источником электронов в цепи переноса электронов в митохондриях .
Более старые термины для глицерин-3-фосфатдегидрогеназы включают альфа-глицерин-3-фосфатдегидрогеназу (альфаGPDH) и глицеринфосфатдегидрогеназу (GPDH). Однако глицерин-3-фосфатдегидрогеназа отличается от глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (GAPDH), субстратом которой является альдегид, а не спирт .
Метаболическая функция
GPDH играет важную роль в биосинтезе липидов . Благодаря сокращению дигидроксиацетонфосфат в глицерин - 3-фосфат , GPDH позволяет быстрое дефосфорилирование из глицерина 3-фосфата в глицерин . Кроме того, GPDH является одним из ферментов , участвующих в поддержании окислительно - восстановительного потенциала по всей внутренней митохондриальной мембраны .
Реакция
НАД + / НАДН кофермент пара действуют как резервуар для электронного обмена веществ окислительно - восстановительных реакций, несущий электроны из одной реакции в другую. Большинство этих метаболических реакций происходит в митохондриях . Чтобы регенерировать NAD + для дальнейшего использования, пулы NADH в цитозоле должны быть повторно окислены. Поскольку внутренняя мембрана митохондрий непроницаема как для НАДН, так и для НАД + , они не могут свободно обмениваться между цитозолем и митохондриальным матриксом .
Один из способов переноса этого восстанавливающего эквивалента через мембрану - через челнок глицерин-3-фосфата , который использует две формы GPDH:
- Цитозольный GPDH, или GPD1, локализован на внешней мембране митохондрий, обращенной к цитозолю , и катализирует восстановление дигидроксиацетонфосфата до глицерин-3-фосфата .
- Вместе с тем, митохондриальный GPDH, или GPD2, внедряется на внешнюю поверхность внутренней митохондриальной мембраны , не обращая внимания на цитозоль , и катализирует окисление глицерин-3-фосфата до дигидроксиацетонфосфата .
Реакции, катализируемые цитозольным (растворимым) и митохондриальным GPDH, следующие:
Сопряженные реакции, катализируемые цитозольной (GPDH-C) и митохондриальной (GPDH-M) формами глицерин-3-фосфатдегидрогеназы. GPDH-C и GPDH-M используют НАДН и хинол (QH) в качестве доноров электронов соответственно. GPDH-M дополнительно использует FAD в качестве сопутствующего фактора.
|
Варианты
Есть две формы GPDH:
| Фермент | Протеин | Ген | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Номер ЕС | Имя | Донор / Акцептор | Имя | Субклеточное расположение | Сокращенное название | Имя | Условное обозначение |
| 1.1.1.8 | глицерин-3-фосфатдегидрогеназа | НАДН / НАД + | Глицерин-3-фосфатдегидрогеназа [НАД + ] | цитоплазматический | GPDH-C | глицерин-3-фосфатдегидрогеназа 1 (растворимая) | GPD1 |
| 1.1.5.3 | глицерин-3-фосфатдегидрогеназа | хинол / хинон | Глицерин-3-фосфатдегидрогеназа | митохондриальный | ГПДХ-М | глицерин-3-фосфатдегидрогеназа 2 (митохондриальная) | GPD2 |
Следующие гены человека кодируют белки с ферментативной активностью GPDH:
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
GPD1
Цитозольная глицерин-3-фосфатдегидрогеназа (GPD1) представляет собой NAD + -зависимый фермент, который восстанавливает дигидроксиацетонфосфат до глицерин-3-фосфата . Одновременно NADH окисляется до NAD + в следующей реакции:
В результате НАД + регенерируется для дальнейшей метаболической активности.
GPD1 состоит из двух субъединиц и реагирует с дигидроксиацетонфосфатом и NAD + посредством следующего взаимодействия:
Рисунок 4. Предполагаемый активный сайт. Фосфатная группа DHAP наполовину окружена боковой цепью Arg269 и взаимодействует с Arg269 и Gly268 непосредственно за счет водородных связей (не показаны). Консервативные остатки Lys204, Asn205, Asp260 и Thr264 образуют стабильную сеть водородных связей. Другая сеть водородных связей включает остатки Lys120 и Asp260, а также упорядоченную молекулу воды (с B-фактором 16,4 Å2), которая связывается водородом с Gly149 и Asn151 (не показано). В этих двух электростатических сетях только группа ε-NH 3 + Lys204 является ближайшей к атому C2 DHAP (3,4 Å).
GPD2
Митохондриальная глицерин-3-фосфатдегидрогеназа (GPD2) катализирует необратимое окисление глицерин-3-фосфата до дигидроксиацетонфосфата и одновременно переносит два электрона от FAD в цепь переноса электронов . GPD2 состоит из 4 идентичных субъединиц.
Реакция на стрессы окружающей среды
- Исследования показывают, что на GPDH в основном не влияют изменения pH : ни GPD1, ни GPD2 не являются предпочтительными при определенных условиях pH .
- При высоких концентрациях соли (например, NaCl ) активность GPD1 увеличивается по сравнению с GPD2, поскольку увеличение солености среды приводит к накоплению глицерина в ответ.
- Изменения температуры, по-видимому, не в пользу ни GPD1, ни GPD2.
Глицерин-3-фосфатный челнок
Цитозоль вместе с митохондриальной глицерин-3-фосфатдегидрогеназой работают согласованно. Окисление цитоплазматического НАДН цитозольной формой фермента создает глицерин-3-фосфат из дигидроксиацетонфосфата. После того, как глицерин-3-фосфат прошел через внешнюю митохондриальную мембрану, он может быть окислен отдельной изоформой глицерин-3-фосфатдегидрогеназы, которая использует хинон в качестве окислителя и FAD в качестве кофактора. В результате возникает чистая потеря энергии, сравнимая с одной молекулой АТФ.
Комбинированное действие этих ферментов поддерживает соотношение НАД + / НАДН, что обеспечивает непрерывную работу метаболизма.
Роль в болезни
Фундаментальная роль GDPH в поддержании потенциала NAD + / NADH , а также его роль в метаболизме липидов , делает GDPH фактором заболеваний, связанных с дисбалансом липидов, таких как ожирение .
- Повышенная активность GPDH, особенно GPD2, приводит к увеличению продукции глицерина . Так как глицерин является основным субъединица в липидного обмена , его изобилие может легко привести к увеличению триглицеридов накопления на клеточном уровне. В результате появляется тенденция к образованию жировой ткани, ведущей к накоплению жира, что способствует ожирению .
- Было также обнаружено, что GPDH играет роль в синдроме Бругада . Доказано, что мутации в гене, кодирующем GPD1, вызывают дефекты в цепи переноса электронов . Этот конфликт с уровнями НАД + / НАДН в клетке, как полагают, вносит вклад в нарушение регуляции сердечных ионных каналов натрия и может привести к летальной аритмии в младенчестве.
Фармакологическая мишень
Считается, что митохондриальная изоформа дегидрогеназы G3P ингибируется метформином , препаратом первой линии для лечения диабета 2 типа .
Биологические исследования
Sarcophaga barbata была использована для изучения окисления L-3-глицерофосфата в митохондриях. Установлено, что L-3-глицерофосфат не проникает в митохондриальный матрикс, в отличие от пирувата. Это помогает найти L-3-глицерофосфат-флавопротеин оксидоредуктазу, которая находится на внутренней мембране митохондрий.
Состав
Глицерин-3-фосфатдегидрогеназа состоит из двух белковых доменов . N-концевой домен является NAD -связывающий домена, и С-конец действует как домен субстрата связывания. Однако димерные и тетрамерные интерфейсные остатки участвуют в связывании GAPDH-РНК, поскольку GAPDH может проявлять несколько «подработок», включая модуляцию связывания и / или стабильности РНК.
Смотрите также
- страницы-подложки: глицерин-3-фосфат , дигидроксиацетонфосфат
- связанные темы: глицеринфосфатный шаттл , креатинкиназа , гликолиз , глюконеогенез
использованная литература
дальнейшее чтение
- Барановский Т. (1963). «α-Глицерофосфатдегидрогеназа». В Boyer PD, Lardy H, Myrbäck K (ред.). Ферменты (2-е изд.). Нью-Йорк: Academic Press. С. 85–96.
- Brosemer RW, Kuhn RW (май 1969 г.). «Сравнительные структурные свойства альфа-глицерофосфатдегидрогеназ медоносной пчелы и кролика». Биохимия . 8 (5): 2095–105. DOI : 10.1021 / bi00833a047 . PMID 4307630 .
- О'Брайен SJ, Макинтайр RJ (октябрь 1972 г.). «-Глицерофосфатный цикл у Drosophila melanogaster. I. Биохимические аспекты и аспекты развития». Биохимическая генетика . 7 (2): 141–61. DOI : 10.1007 / BF00486085 . PMID 4340553 . S2CID 22009695 .
- Варкентин Д.Л., Фонди Т.П. (июль 1973 г.). «Выделение и характеристика цитоплазматической L-глицерин-3-фосфатдегидрогеназы из кроличьей почечной жировой ткани и ее сравнение с ферментом скелетных мышц» . Европейский журнал биохимии / FEBS . 36 (1): 97–109. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.1973.tb02889.x . PMID 4200180 .
- Альбертин Дж., Ван Тондер А., приор BA (август 1992 г.). «Очистка и характеристика глицерин-3-фосфатдегидрогеназы Saccharomyces cerevisiae» . Письма FEBS . 308 (2): 130–2. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (92) 81259-O . PMID 1499720 . S2CID 39643279 .
- Koekemoer TC, Litthauer D, Oelofsen W (июнь 1995 г.). «Выделение и характеристика глицерин-3-фосфатдегидрогеназы жировой ткани». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 27 (6): 625–32. DOI : 10.1016 / 1357-2725 (95) 00012-E . PMID 7671141 .
- Полман И.Л., Ларссон С., Аверет Н., Буноуст О., Бубекер С., Густафссон Л., Ригуле М. (август 2002 г.). «Кинетическая регуляция митохондриальной глицерин-3-фосфатдегидрогеназы с помощью внешней НАДН-дегидрогеназы в Saccharomyces cerevisiae» . Журнал биологической химии . 277 (31): 27991–5. DOI : 10.1074 / jbc.M204079200 . PMID 12032156 .
- Overkamp KM, Bakker BM, Kötter P, van Tuijl A, de Vries S, van Dijken JP, Pronk JT (май 2000 г.). «Анализ in vivo механизмов окисления цитозольного НАДН митохондриями Saccharomyces cerevisiae» . Журнал бактериологии . 182 (10): 2823–30. CiteSeerX 10.1.1.335.5313 . DOI : 10.1128 / JB.182.10.2823-2830.2000 . PMC 101991 . PMID 10781551 .
- Доусон А.Г., Куни Г.Дж. (июль 1978 г.). «Реконструкция альфа-глицеролфосфатного челнока с использованием митохондрий почек крысы» . Письма FEBS . 91 (2): 169–72. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (78) 81164-8 . PMID 210038 .
- Оппердос Ф. Р., Борст П., Баккер С., Лин В. (июнь 1977 г.). «Локализация глицерин-3-фосфатоксидазы в митохондриях и частиц NAD + -связанной глицерин-3-фосфатдегидрогеназы в микротелах кровотока от формы Trypanosoma brucei». Европейский журнал биохимии / FEBS . 76 (1): 29–39. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.1977.tb11567.x . PMID 142010 .
- Эсварамурти С., Бонанно Дж. Б., Берли С. К., Сваминатан С. (июнь 2006 г.). «Механизм действия флавинсодержащей монооксигеназы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (26): 9832–7. Bibcode : 2006PNAS..103.9832E . DOI : 10.1073 / pnas.0602398103 . PMC 1502539 . PMID 16777962 .
внешние ссылки
- эквивалентные записи:
- alphaGPDH в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- GPDH
- Термин GO базы данных генома дрожжей: GPDH
