Ингибиторы пути ежа - Hedgehog pathway inhibitors
Ингибиторы пути Hedgehog представляют собой небольшие молекулы, которые подавляют активность компонента пути передачи сигналов Hedgehog . Из-за роли аберрантной передачи сигналов Hedgehog в прогрессировании опухоли и поддержании раковых стволовых клеток при разных типах рака , ингибирование пути передачи сигналов Hedgehog может быть полезной стратегией для ограничения роста опухоли и предотвращения рецидива заболевания после операции, после лучевой терапии. , или после химиотерапии . Таким образом, ингибиторы пути Hedgehog представляют собой важный класс противораковых препаратов. По крайней мере, три ингибитора пути Hedgehog были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для лечения рака. К ним относятся Vismodegib и Erismodegib, оба ингибитора Smoothened (SMO), которые используются для лечения базальноклеточного рака . Триоксид мышьяка, ингибитор факторов транскрипции GLI , используется для лечения острого промиелоцитарного лейкоза . Кроме того, многие другие ингибиторы пути Hedgehog находятся на разных этапах клинических испытаний.
Обзор сигнального пути Hedgehog
Классический путь передачи сигналов Hedgehog включает гликопротеины , которые секретируются клетками в межклеточное пространство. Было охарактеризовано несколько таких гликопротеинов: Sonic Hedgehog (Shh), Indian Hedgehog (Ihh) и Desert Hedgehog (Dhh). Среди них Shh - самый мощный. Он связывает и инактивирует трансмембранный белок Patched1 (PTCH1). В отсутствие Shh, PTCH1 ингибирует активность Smoothened (SMO), другого трансмембранного белка. После инактивации pTCH1 по Shh, глиомы -associated (GLI) факторы транскрипции ввести ядро и активировать экспрессию нескольких генов , в том числе Myc , Bcl-2 , NANOG и SOX2 . Мишени GLI включают гены, участвующие в пролиферации клеток, апоптозе , ангиогенезе , эпителиально-мезенхимальном переходе и самообновлении стволовых клеток .
Помимо канонического пути, описанного выше, также сообщалось о некоторых альтернативных путях, связанных с передачей сигналов Shh. Одним из примеров является активация SMO без последующего проникновения факторов транскрипции GLI в ядро. Другой, лучше охарактеризованный путь - это активация GLI, независимая от Shh или PTCH1 / SMO. Этот альтернативный способ запуска активности GLI распространен в раковых клетках. Онкогены, такие как KRAS, могут активировать GLI в отсутствие передачи сигналов Shh. Транскрипционная активность GLI также усиливается при нокдауне p53 , гена-супрессора опухоли, который часто теряется во время прогрессирования рака.
Роль передачи сигналов ежа при раке
Как упоминалось выше, мишени сигнального пути Hedgehog включают гены, вовлеченные в пролиферацию клеток, апоптоз , ангиогенез , эпителиально-мезенхимальный переход и самообновление стволовых клеток . Сообщается о нарушении регуляции всех этих клеточных процессов при разных типах рака. Аномальный контроль этих процессов в раковых клетках часто является следствием нарушения регуляции передачи сигналов Shh.
Первым крупным прорывом в понимании роли передачи сигналов Shh в прогрессировании рака было открытие, что мутации в гене PTCH1 , который кодирует белок PTCH1, ответственны за синдром Горлина . Синдром Горлина - аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся аномалиями развития и повышенным риском развития базальноклеточной карциномы или медуллобластомы . Мутации в гене PTCH1 могут привести к аномальной активации транскрипционной активности GLI, что, в свою очередь, способствует развитию и прогрессированию опухоли. О сверхэкспрессии лиганда Shh сообщалось при нескольких типах рака, включая рак поджелудочной железы, колоректального рака, предстательной железы и глиомы. Это может привести к активации транскрипционной активности GLI в клетках, сверхсекретирующих Shh ( аутокринная передача сигналов ) или в соседних клетках ( паракринная передача сигналов ). Кроме того, лиганды Shh могут стимулировать продукцию факторов роста стромальными клетками, присутствующими в микроокружении опухоли. Эти факторы роста, в свою очередь, способствуют росту, выживанию и распространению раковых клеток.
Аберрантная передача сигналов Shh также участвует в поддержании раковых стволовых клеток (CSC). В хронической миелоидной лейкемии и раке молочной железы , ингибирование передачи сигналов Shh было показано , чтобы уменьшить распространение стволовых клеток и обновление. При раке поджелудочной железы и колоректального рака передача сигналов Shh в ОСК запускает эпителиально-мезенхимальный переход и, в конечном итоге, метастазирование рака . РСК демонстрируют повышенный потенциал к самообновлению, дифференцировке и запуску вторичных опухолей в удаленных участках органов. РСК также обладают механизмами, определяющими устойчивость к химиотерапии и лучевой терапии . В результате, хотя химиотерапия и лучевая терапия часто успешны в устранении основной части опухоли (которая состоит из не-ОСК), оставленные ОСК могут привести к рецидиву опухоли. Таким образом, благодаря своей роли в поддержании CSC, передача сигналов Shh способствует неэффективности противораковой терапии.
Механизм действия ингибиторов пути ежа
Учитывая роль передачи сигналов Shh в стимулировании прогрессирования опухоли и в неэффективности противораковой терапии, путь передачи сигналов Hedgehog является важной терапевтической мишенью для ограничения прогрессирования опухоли и предотвращения рецидива заболевания после лечения. Различные части сигнального пути Hedgehog могут быть нацелены на отмену активации путей, которые способствуют прогрессированию опухоли.
Ингибиторы SMO
Ингибирование трансмембранного белка Smoothened (SMO) предотвращает индукцию транскрипционной активности GLI при воздействии лигандов Shh на раковые клетки. Потеря индукции GLI при активации передачи сигналов Shh ингибирует способность передачи сигналов Shh способствовать прогрессированию опухоли и поддержанию раковых стволовых клеток. Следовательно, SMO был основной целью при разработке ингибиторов пути Hedgehog. Два таких ингибитора, Сонидегиб и Висмодегиб, были одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лечения базальноклеточной карциномы . Многие другие ингибиторы SMO проходят активные клинические испытания.
GDC-0449 (Висмодегиб / Эриведж)
Vismodegib был создан Roche / Genentech / Curis . Он напрямую связывается с SMO, предотвращая активацию GLI. В январе 2012 года он стал первым ингибитором пути Hedgehog, одобренным FDA для лечения любого рака. Висмодегиб в настоящее время используется для лечения метастатической базально-клеточной карциномы (BCC) у взрослых. Он также используется для лечения пациентов с местнораспространенным BCC, которые не являются кандидатами на хирургическое вмешательство или лучевую терапию. Однако было показано, что раковые клетки у пациентов с BCC могут развить устойчивость к Vismodegib через мутации в белке SMO, который предотвращает связывание препарата с SMO. Эффективность висмодегиба в качестве монотерапии и в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами в настоящее время проверяется в нескольких клинических испытаниях для разных типов рака, включая медуллобластому , мелкоклеточный рак легкого , рак поджелудочной железы , внутричерепную менингиому , рецидивирующую глиобластому и острый миелоидный лейкоз .
LDE-225 (Эрисмодегиб / Сонидегиб / Одомзо)
Erismodegib был создан Novartis . Это антагонист SMO, который может вызывать остановку деления клеток и способствовать апоптозу раковых клеток. Эрисмодегиб оказался эффективным в ограничении инвазивного потенциала нескольких типов рака, включая глиобластому , рак простаты и почечно-клеточную карциному . Он получил одобрение FDA в июле 2015 года и используется для лечения BCC, который повторяется после операции или после лучевой терапии. Эрисмодегиб также можно использовать у пациентов с ОЦК, которые не являются кандидатами на хирургическое вмешательство или лучевую терапию. Эффективность этого препарата при других типах рака, включая гематологические злокачественные новообразования, в настоящее время проходит множество клинических испытаний.
Другие ингибиторы SMO, которые в настоящее время проходят клинические испытания, включают IPI-926 (Saridegib), BMS-833923 / XL139 (разработанный Bristol-Myers Squibb / Exelexis ), PF-04449913 (Glasdegib; разработанный Pfizer ) и LY2940680 (Taladegib; разработанный Eli Лилли и Компания ).
Ингибиторы GLI
Факторы транскрипции GLI являются конечными эффекторами сигнального пути Hedgehog. Таким образом, ингибирование GLI отменяет способность передачи сигналов Hedgehog запускать процессы, которые способствуют прогрессированию и рецидиву опухоли. Поскольку транскрипционная активность GLI может быть активирована альтернативными путями, независимыми от SMO, GLI являются важной терапевтической мишенью при разработке ингибиторов пути Hedgehog для лечения рака.
GANTs
GANT, или ингибиторы GLI, были обнаружены в Национальном институте рака . Было показано, что оба GANT-58 и GANT-61 ингибируют GLI-опосредованную активацию генов. GANT-61 эффективно снижает аффинность связывания ДНК GLI1 и GLI2 в нескольких линиях раковых клеток, включая рабдомиосаркому , остеосаркому , нейробластому и рак яичников .
Триоксид мышьяка (ATO)
Триоксид мышьяка (ATO) напрямую связывается с GLI1 и GLI2 и подавляет экспрессию генов-мишеней сигнального пути Hedgehog, тем самым способствуя апоптозу раковых клеток и уменьшая рост раковых клеток. ATO одобрен FDA для лечения острого промиелоцитарного лейкоза . Кроме того, было показано, что он эффективен в ограничении роста злокачественной мезотелиомы плевры , злокачественной рабдосаркомы , рака простаты и клеточных линий рака толстой кишки . Также было показано, что ATO ингибирует поддержание раковых стволовых клеток при раке поджелудочной железы . В настоящее время проводится несколько клинических испытаний, от фазы I до фазы IV, чтобы проверить эффективность ATO как при солидных опухолях, так и при гематологических злокачественных новообразованиях.
Ингибиторы Shh
Sonic Hedgehog (Shh) - самый мощный из трех лигандов Hedgehog. Таким образом, ингибирование экспрессии и активности Shh может быть эффективным способом ограничения опухолевого прогрессирования, опосредованного передачей сигналов Hedgehog. RU-SKI 43 ингибирует активность SHHat, с ферментом , который катализирует в пальмитоилирование из Shh. Поскольку пальмитоилирование необходимо для активности Shh, ингибирование SHHat посредством RU-SKI 43 подавляет передачу сигналов Shh в раковых клетках. 5E1, моноклональное антитело против Shh, ингибирует рост медуллобластомы на моделях мышей. 5E1 также ограничивает пролиферацию клеток рака поджелудочной железы у мышей. Хотя эффективность обоих ингибиторов Shh доказана в лабораторных условиях, они еще не прошли испытания на людях.