Кератин 5 - Keratin 5
Кератин 5 , также известный как KRT5 , K5 или CK5 , представляет собой белок , который у человека кодируется геном KRT5 . Это димеризуется с кератином 14 и образует промежуточные нити (IF) , которые составляют цитосколют из базальных эпителиальных клеток . Этот белок участвует в нескольких заболеваниях, включая простой буллезный эпидермолиз и рак груди и легких.
Состав
Кератин 5, как и другие члены семейства кератинов , является белком промежуточного филамента. Эти полипептиды характеризуются центральным стержневым доменом из 310 остатков, который состоит из четырех сегментов альфа-спирали (спирали 1A, 1B, 2A и 2B), соединенных тремя короткими линкерными областями (L1, L1-2 и L2). Концы центрального стержневого домена, которые называются мотивом инициации спирали (HIM) и мотивом терминации спирали (HTM), являются высококонсервативными. Они особенно важны для стабилизации спирали , образования гетеродимеров и филаментов. По обе стороны от центрального стержня расположены вариабельные, не спиралевидные области головки и хвоста, которые выступают из поверхности IF и обеспечивают специфичность к различным полипептидам IF.
Центральные стержни IF содержат гептадные повторы (повторяющиеся структуры из семи остатков) гидрофобных остатков, которые позволяют двум различным белкам IF переплетаться в образование спиральной спирали посредством гидрофобных взаимодействий . Эти гетеродимеры образуются между определенными парами кератина типа I (кислотный) и типа II (основной). K5, кератин типа II, сочетается с кератином типа I K14. Димеры типа coiled-coil проходят ступенчатую сборку и объединяются антипараллельным образом, образуя сквозные взаимодействия с другими спиральными катушками с образованием больших 10-нм промежуточных филаментов.
Функция
Кератин 5 (и К14) выражаются в основном в базальных кератиноцитов в эпидермисе , в частности , в многослойного эпителия выстилающего кожи и желудочно - кишечного тракта. Кератиновые промежуточные филаменты составляют цитоскелетный каркас внутри эпителиальных клеток, который вносит свой вклад в архитектуру клетки и придает клеткам способность выдерживать механические и немеханические нагрузки . Кератиновые пары K5 / K14 способны подвергаться обширному связыванию из-за неспирального хвоста K15, действующего как слабый сшивающий агент на поверхности промежуточных волокон. Такое связывание увеличивает эластичность и, следовательно, механическую упругость промежуточных волокон.
Промежуточные филаменты K5 / K14 прикреплены к десмосомам базальных клеток через десмоплакин и плакофилин-1 , соединяя клетки с их соседями. В гемидесмосоме плектин и BPAG1 связываются с трансмембранными белками α6β4 интегрином , типом молекулы клеточной адгезии , и BP180 / коллагеном XVII , связывая филаменты K5 / K14 в базальных клетках с базальной пластинкой .
Клиническая значимость
Простой буллезный эпидермолиз
Простой буллезный эпидермолиз (EBS) - это наследственное заболевание, связанное с образованием пузырей на коже, связанное с мутациями в K5 или K14. Мутации, вызывающие EBS, в основном являются миссенс-мутациями , но в небольшом количестве случаев возникают инсерции или делеции . Их механизм действия - это доминирующее негативное вмешательство , когда мутировавшие белки кератина нарушают структуру и целостность цитоскелета. Эта дезорганизация цитоскелета также приводит к потере закрепления на гемидесмосомах и десмосомах, в результате чего базальные клетки теряют связь с базальной пластинкой и друг с другом.
Было обнаружено, что тяжесть EBS зависит от положения мутации в белке, а также от типа кератина (K5 или K14), который содержит мутацию. Мутации, которые происходят в любом из двух «горячих» участков из 10-15 остатков, расположенных на обоих концах домена центрального стержня (HIM и HTM), как правило, совпадают с более тяжелыми формами EBS, тогда как мутации в других точках обычно приводят к более легким симптомам. . Поскольку «горячие точки» содержат последовательности инициации и терминации альфа-спирального стержня, мутации в этих точках обычно оказывают большее влияние на стабилизацию спирали и образование гетеродимеров. Кроме того, мутации в K5 имеют тенденцию приводить к более серьезным симптомам, чем мутации в K14, возможно, из-за большего стерического вмешательства .
Рак
Кератин 5 служит биомаркером нескольких различных типов рака, включая рак груди и легких. Его часто тестируют в сочетании с кератином 6 с использованием антител CK5 / 6 , которые нацелены на обе формы кератина.
Базальный рак груди, как правило, имеет худшие результаты, чем другие типы рака груди, из-за отсутствия целенаправленной терапии. Эти рака молочной железы не выражают человеческий рецептор эпидермального фактора роста-2 или рецепторы для эстрогенов или прогестерона , что делает их невосприимчивыми к трастузумаб / Герцептин и гормональной терапии , которые очень эффективны против других типов рака молочной железы. В связи с тем, что экспрессия K5 наблюдается только в базальных клетках, она служит важным биомаркером для скрининга пациентов с базальным раком молочной железы, чтобы гарантировать, что они не получают неэффективное лечение.
Исследования рака легких также показали, что плоскоклеточная карцинома вызывает опухоли с повышенным уровнем K5 и что они с большей вероятностью возникают из стволовых клеток, экспрессирующих K5, чем из клеток без экспрессии K5. K5 также служит маркером мезотелиомы и может использоваться для отличия мезотелиомы от аденокарциномы легких . Точно так же его можно использовать для отличия папилломы , положительной на K5, от папиллярной карциномы , которая отрицательна на K5. Он также может служить маркером базальноклеточного рака , переходно-клеточного рака , опухолей слюнных желез и тимомы .
Экспрессия K5 связана с промежуточным фенотипом клеток, претерпевающих эпителиально-мезенхимальный переход (EMT). Этот процесс играет большую роль в прогрессировании опухоли и метастазировании, поскольку он помогает опухолевым клеткам путешествовать по телу и колонизировать отдаленные участки. Следовательно, K5 может быть полезен для идентификации метастазов базальных клеток.
Смотрите также
- Промежуточная нить
- Кератин
- Кератин 14
- Цитоскелет
- Простой буллезный эпидермолиз
- Базальноподобная карцинома
использованная литература
дальнейшее чтение
- Schuilenga-Hut PH, van der Vlies P, Jonkman MF, Waanders E, Buys CH, Scheffer H (апрель 2003 г.). «Мутационный анализ всех генов кератина 5 и 14 у пациентов с простым буллезным эпидермолизом и выявление новых мутаций» . Человеческая мутация . 21 (4): 447. DOI : 10.1002 / humu.9124 . PMID 12655565 . S2CID 20859513 .
- Зайберт Дж. А., Бун Дж. М. (март 2005 г.). «Физика рентгеновского изображения для технологов ядерной медицины. Часть 2: Взаимодействие рентгеновских лучей и формирование изображений». Журнал технологий ядерной медицины . 33 (1): 3–18. PMID 15731015 .
- Оцуки М., Томич-Каник М., Фридберг И.М., Блюменберг М. (ноябрь 1992 г.). «Регулирование экспрессии эпидермального кератина ретиноевой кислотой и гормоном щитовидной железы». Журнал дерматологии . 19 (11): 774–80. DOI : 10.1111 / j.1346-8138.1992.tb03779.x . PMID 1284070 . S2CID 21553618 .
- Lane EB, Rugg EL, Navsaria H, Leigh IM, Heagerty AH, Ishida-Yamamoto A, Eady RA (март 1992 г.). «Мутация в консервативном пептиде терминации спирали кератина 5 при наследственном образовании пузырей на коже». Природа . 356 (6366): 244–6. Bibcode : 1992Natur.356..244L . DOI : 10.1038 / 356244a0 . PMID 1372711 . S2CID 4343956 .
- Таваккол А., Гриффитс К.Э., Кин К.М., Палмер Р.Д., Вурхиз Дж. Дж. (Август 1992 г.). «Клеточная локализация мРНК для клеточного белка, связывающего ретиноевую кислоту II, и ядерного рецептора ретиноевой кислоты-гамма 1 в обработанной ретиноевой кислотой коже человека» . Журнал следственной дерматологии . 99 (2): 146–50. DOI : 10.1111 / 1523-1747.ep12616781 . PMID 1378478 .
- Розенберг М., Фукс Э., Ле Бо М.М., Эдди Р.Л., Показывает ТБ (1991). «Три эпидермальных и один простой эпителиальный кератиновый ген типа II отображаются на хромосоме 12 человека». Цитогенетика и клеточная генетика . 57 (1): 33–8. DOI : 10.1159 / 000133109 . PMID 1713141 .
- Ryynänen M, Knowlton RG, Uitto J (ноябрь 1991 г.). «Картирование мутации простого буллезного эпидермолиза на хромосоме 12» . Американский журнал генетики человека . 49 (5): 978–84. PMC 1683248 . PMID 1718160 .
- Бонифас Дж. М., Ротман А. Л., Эпштейн Е. Х. (ноябрь 1991 г.). «Простой буллезный эпидермолиз: свидетельства аномалий гена кератина в двух семьях». Наука . 254 (5035): 1202–5. Bibcode : 1991Sci ... 254.1202B . DOI : 10.1126 / science.1720261 . PMID 1720261 .
- Лерш Р., Фукс Э. (январь 1988 г.). «Последовательность и экспрессия кератина типа II, K5, в клетках эпидермиса человека» . Молекулярная и клеточная биология . 8 (1): 486–93. DOI : 10.1128 / mcb.8.1.486 . PMC 363157 . PMID 2447486 .
- Галуп С., Дармон М.Ю. (июль 1988 г.). «Выделение и характеристика клона кДНК, кодирующего эпидермальный кератин K5 человека. Последовательность карбоксиконцевой половины этого кератина» . Журнал следственной дерматологии . 91 (1): 39–42. DOI : 10.1111 / 1523-1747.ep12463286 . PMID 2455002 .
- Эккерт Р.Л., Рорке Е.А. (июнь 1988 г.). «Последовательность эпидермального кератина 58-кДа (№5) человека типа II обнаруживает отсутствие консервативной 5'-последовательности между коэкспрессируемыми эпидермальными кератинами». ДНК . 7 (5): 337–45. DOI : 10.1089 / dna.1.1988.7.337 . PMID 2456903 .
- Lersch R, Stellmach V, Stocks C, Giudice G, Fuchs E (сентябрь 1989 г.). «Выделение, последовательность и экспрессия гена кератина K5 человека: регуляция транскрипции кератинов и понимание парного контроля» . Молекулярная и клеточная биология . 9 (9): 3685–97. DOI : 10.1128 / mcb.9.9.3685 . PMC 362429 . PMID 2476664 .
- Рагг Е.Л., Морли С.М., Смит Ф.Дж., Боксер М., Тидман М.Дж., Навсария Х., Ли И.М., Лейн Э.Б. (ноябрь 1993 г.). «Недостающие звенья: мутации кератина Вебера-Кокейна предполагают участие линкерного домена L12 в эффективной функции цитоскелета». Генетика природы . 5 (3): 294–300. DOI : 10.1038 / ng1193-294 . PMID 7506097 . S2CID 155219 .
- Куклис П.Д., Хаттон Э., Фукс Э. (ноябрь 1994 г.). «Установление связи: прямое связывание между кератиновыми промежуточными филаментами и десмосомальными белками» . Журнал клеточной биологии . 127 (4): 1049–60. DOI : 10,1083 / jcb.127.4.1049 . PMC 2200061 . PMID 7525601 .
- Стивенс К., Злотогорски А., Смит Л., Эрлих П., Вейсман Э., Ливингстон Р. Дж., Сиберт В. П. (март 1995 г.). «Простой буллезный эпидермолиз: мутация кератина 5 является полностью доминантным аллелем функции эпидермального цитоскелета» . Американский журнал генетики человека . 56 (3): 577–85. PMC 1801159 . PMID 7534039 .
- Эрлих П., Сиберт В.П., Спенсер А., Стивенс К. (май 1995 г.). «Распространенная мутация гена кератина 5 при простом буллезном эпидермолизе - Вебера-Кокейна» . Журнал следственной дерматологии . 104 (5): 877–9. DOI : 10.1111 / 1523-1747.ep12607050 . PMID 7537780 .
- Ваннер Р., Фёрстер Х. Х., Тилманс И., Мишке Д. (июнь 1993 г.). «Аллельные варианты кератинов K4 и K5 человека обеспечивают полиморфные маркеры в кластере генов кератина типа II на хромосоме 12». Журнал следственной дерматологии . 100 (6): 735–41. DOI : 10.1111 / 1523-1747.ep12475671 . PMID 7684424 .
- Донг В., Рюнянен М., Уитто Дж. (1993). «Идентификация мутации лейцин-пролин в гене кератина 5 в семье с генерализованным типом Кебнера простого буллезного эпидермолиза». Человеческая мутация . 2 (2): 94–102. DOI : 10.1002 / humu.1380020206 . PMID 7686424 . S2CID 24921690 .
- Чан YM, Yu QC, Fine JD, Fuchs E (август 1993 г.). "Генетическая основа простого буллезного эпидермолиза Вебера-Кокейна" . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (15): 7414–8. Bibcode : 1993PNAS ... 90.7414C . DOI : 10.1073 / pnas.90.15.7414 . PMC 47148 . PMID 7688477 .
внешние ссылки
- GeneReviews / NCBI / UW / NIH запись о простом буллезном эпидермолизе
- Кератин-5 в Национальной медицинской библиотеке США по предметным медицинским рубрикам (MeSH)