Умственная отсталость, связанная с SYNGAP1 - SYNGAP1-related intellectual disability

Умственная отсталость, связанная с SYNGAP1, представляет собой моногенетическую эволюционную и эпилептическую энцефалопатию , поражающую центральную нервную систему . Симптомы включают умственную отсталость , эпилепсию , аутизм , нарушения обработки сенсорной информации , гипотонию и нестабильную походку .

Признаки и симптомы

Первыми признаками энцефалопатии, связанной с SYNGAP1 , обычно являются грубая задержка моторики в младенчестве, за которой следует задержка в развитии, начало припадков и нарушение речи. Проникновение 100%. От легкой до тяжелой степени умственной отсталости или порока развития присутствует у большинства пациентов. Эпилепсия присутствует почти во всех случаях, примерно 94-98% пациентов страдают приступами. Типичны гипотония туловища и неуклюжая походка. Также распространены проблемы со сном и поведением . Примерно 50% пациентов получают диагноз расстройства аутистического спектра. У некоторых пациентов возникают серьезные проблемы с кормлением. Сообщалось также о запорах.

Причина

SYNGAP1 энцефалопатия является аутосомно - доминантным генетическим нарушением , вызванной гаплонедостаточностью из SynGAP белка , как правило , из - за наличие гетерозиготного белок-усечение потери из-функции вариации на гене SYNGAP1 . Неправильные вариации , которые могут привести либо к потере, либо к изменению функции, также могут привести к расстройству. Эти патогенные изменения нарушают раннее когнитивное развитие , особенно в гиппокампе и коре головного мозга .

Большинство мутаций считаются de novo , однако сообщалось о случаях наследования как от соматической мозаики, так и от мозаичных зародышевых родителей.

Диагностика

Диагностика основана на генетическом тестировании , при этом рекомендуемым подходом к тестированию является анализ хромосомных микрочипов с последующей мультигенной панелью с интеллектуальной инвалидностью или секвенированием всего экзома . Диагноз устанавливается после идентификации гетерозиготной патогенных (или вероятного патогенного) точечной мутации гена SYNGAP1 (присутствующего в приблизительно 89% пациентов), в микро - делеции из хромосомы 6 , включающего SYNGAP1 (приблизительно 11% пациентов), или сбалансированная транслокация, нарушающая SYNGAP1.

Мониторинг ЭЭГ часто показывает генерализованную эпилепсию , преимущественно в затылочных областях . Начало припадка обычно происходит в возрасте около 2 лет. МРТ обычно нормальная.

Типы приступов

Энцефалопатия, связанная с SYNGAP1, может привести к определенному типу приступов, характеризующимся миоклонией век с последующим атоническим падением. Также наблюдаются рефлекторные припадки , часто вызванные приемом пищи и светочувствительностью .

Дифференциальная диагностика

Уход

В настоящее время нет лекарства или причинного лечения. Эпилепсию можно контролировать с помощью одного или нескольких противоэпилептических препаратов или в некоторых случаях кетогенной диеты . Примерно у половины пациентов наблюдаются фармакорезистентные приступы. Пациентам со значительными проблемами с кормлением может потребоваться использование гастростомической трубки . Связь может поддерживаться с использованием дополнительных и альтернативных устройств связи . Пациентам со значительной подвижностью или нарушениями походки может потребоваться использование инвалидных колясок , адаптивных колясок или ортезов для голеностопного сустава .

Поддерживающее лечение может включать:

Прогноз

Несмотря на общий механизм гаплонедостаточности, среди пациентов наблюдается явная фенотипическая изменчивость. Хотя одна треть пациентов невербальна , другие могут общаться с помощью отдельных слов, в то время как другие могут говорить в разговоре, используя предложения из 4-5 слов.

Эпидемиология

По оценкам, на энцефалопатию SYNGAP1 приходится примерно 0,7–1% всех случаев умственной отсталости, и ожидается, что она затронет более одного миллиона человек во всем мире. Исследовательский фонд Syngap , США пропагандистской группа пациента, рассмотрел все исследования , которые поддерживают эти оценки. SRF указал на более недавнее исследование Lopez-Riviera et al., Которое прогнозирует уровень заболеваемости на 100 000 рождений, равный 6,107.

История

Хотя белок SynGAP был впервые идентифицирован в 1998 году, мутации SYNGAP1 не были ответственны за случаи умственной отсталости до 2009 года. Начиная с середины 2019 года, мировое сообщество пациентов взяло на себя обязательство подсчитывать пациентов, о которых сообщают, с помощью инициативы, названной «Syngap Census» ". По состоянию на 31 марта 2021 года зарегистрировано 762 пациента .

Исследования и возможные методы лечения

В настоящее время изучается использование антисмысловых олигонуклеотидов для повышения экспрессии белка SynGAP. Также изучается использование статинов для устранения последующих воздействий потери функции SynGAP на путь передачи сигналов Ras .

Есть два регистрационных процесса, которые профессионально выполняются третьими сторонами и собирают данные о пациентах. Это цифровое исследование естественной истории Ciitizen SYNGAP1 и исследование Simons Searchlight при поддержке Фонда Саймонса .

Есть несколько академических лабораторий, которые открыто работают над потенциальными методами лечения SYNGAP1.

Также ряд компаний проявили интерес к SYNGAP1. Сток Therapeutics имеет опубликованный патент на SYNGAP1 и Q-State Biosciences перечислил SYNGAP1 на их трубопроводе .

использованная литература

внешние ссылки

Классификация
Внешние ресурсы