Зафирлукаст - Zafirlukast
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Оценивать |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a697007 |
Категория беременности |
|
| Пути администрирования |
Устный |
| Код УВД | |
| Легальное положение | |
| Легальное положение | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | Неизвестно |
| Связывание с белками | > 99% (альбумин) |
| Метаболизм | Печеночные ( опосредованные CYP2C9 ) |
| Метаболиты | гидроксилированные метаболиты |
| Ликвидация Период полураспада | 10 часов |
| Экскреция | Фекальный |
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.189.989 
|
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 31 H 33 N 3 O 6 S |
| Молярная масса | 575,68 г · моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
| Температура плавления | 138–140 ° C (280–284 ° F) |
| |
| |
| (проверить) | |
Зафирлукаст представляет собой пероральный антагонист лейкотриеновых рецепторов (LTRA), используемый для хронического лечения астмы . Хотя зафирлукаст обычно хорошо переносится, часто возникают головная боль и расстройство желудка. Могут возникнуть некоторые редкие побочные эффекты, которые могут быть опасными для жизни, например, печеночная недостаточность . Синдром Черджа-Стросса был связан с зафирлукастом, но эта связь не считается причинной по своей природе. Передозировки зафирлукаста имеют тенденцию к самоограничению.
Зафирлукаст, как и другие LTRA, действует путем подавления иммунной системы. Благодаря своему действию на воспалительные клетки в легких зафирлукаст снижает выработку медиаторов воспаления, которые участвуют в патогенезе астмы . Зафирлукаст в значительной степени метаболизируется в печени с помощью фермента CYP2C9 . Зафирлукаст подавляет действие CYP3A4 , что приводит к лекарственным взаимодействиям с другими лекарствами, которые метаболизируются CYP3A4. Генетические различия в LTC4-синтазе и CYP2C9 могут предсказать, как человек реагирует на лечение зафирлукастом.
Зафирлукаст (торговая марка Accolate) был первым антагонистом рецепторов цистеинил лейкотриена, одобренным в США. Сейчас он одобрен во многих других странах под другими торговыми марками.
Медицинское использование
Зафирлукаст одобрен FDA для профилактики и лечения астмы у взрослых и детей старше 5 лет. Как и другие антагонисты лейкотриеновых рецепторов, зафирлукаст считается полезным для длительного лечения астмы, но, как правило, он менее эффективен, чем ингаляционные глюкокортикоиды в качестве монотерапии (которые являются стандартом лечения) или агонисты бета-2 длительного действия в комбинации терапия. Примечательно, что зафирлукаст неэффективен в случае острого приступа астмы.
Доступные формы
Существует две лекарственные формы зафирлукаста, которые отличаются возрастом. Таблетка 20 мг предназначена для взрослых и детей старше 12 лет, тогда как таблетка 10 мг предназначена для детей в возрасте от 5 до 12 лет. Таблетки следует хранить при комнатной температуре, вдали от прямых солнечных лучей и вдали от источников влаги.
Таблетки предназначены только для приема внутрь.
Конкретные группы населения
Педиатрия
Как правило, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, такие как зафирлукаст, более эффективны у детей младшего возраста, у которых астма менее атопична . Атопия относится к предрасположенности к развитию аллергических состояний, включая астму , сенную лихорадку и экзему .
Гериатрия
Печеночный клиренс зафирлукаста нарушается у взрослых в возрасте 65 лет и старше, что приводит к увеличению максимальной концентрации в плазме крови и общей площади под кривой в 2–3 раза . Зафирлукаст может повышать риск инфекций (7,0% против 2,9%, частота зафирлукаста и плацебо соответственно), особенно инфекций нижних дыхательных путей, у пожилых людей, хотя отмеченные инфекции не были тяжелыми.
Беременность
Зафирлукаст относится к категории « беременность В ». Отчасти это связано с широким пределом безопасности зафирлукаста в исследованиях на животных, изучающих тератогенность. Не наблюдалось тератогенности в дозах до 2000 мг / кг / день у яванских макак, что эквивалентно 20-кратному воздействию максимальной рекомендованной суточной пероральной дозы для взрослых людей. Однако самопроизвольные аборты произошли у яванских макак при дозе 2000 мг / кг / день, хотя сама доза была токсичной для матери.
Кормление грудью
Количество исследований по применению зафирлукаста у кормящих женщин ограничено. На основании данных производителя ожидается, что 0,6% дозы, скорректированной по массе матери, дойдет до младенца, находящегося на грудном вскармливании, хотя воздействие на младенца неизвестно.
Почечная недостаточность
Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетический профиль зафирлукаста.
Печеночная недостаточность
Печеночный клиренс зафирлукаста нарушается из-за значительного нарушения функции печени. Цирроз печени может привести к увеличению максимальной концентрации в плазме и общей площади под кривой (показатель воздействия лекарственного средства) на 50–60%.
Противопоказания
Зафирлукаст противопоказан людям с гиперчувствительностью или аллергией на него.
Побочные эффекты
Зафирлукаст обычно хорошо переносится, хотя могут наблюдаться головная боль и расстройство желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Частота возникновения головной боли составляет от 12 до 20%, что аналогично частоте возникновения головной боли у пациентов, принимающих плацебо в исследованиях, которые привели к одобрению зафирлукаста. Расстройство желудочно-кишечного тракта может включать тошноту, дискомфорт / боль в желудке и диарею. Жалобы на желудочно-кишечный тракт можно уменьшить, если принимать зафирлукаст во время еды, хотя это может значительно снизить количество лекарства, которое всасывается в организм (см. Ниже раздел о лекарственном взаимодействии с пищей ).
Другие распространенные побочные эффекты включают симптомы гриппа, нарушения сна (ненормальные сны, бессонницу), галлюцинации и дневную сонливость.
Нейропсихиатрические эффекты
Сообщалось о нейропсихиатрических побочных эффектах при использовании зафирлукаста и других LTRA. В то время как некоторые побочные эффекты менее серьезны (например, ненормальные сны), другие более серьезны (например, галлюцинации, тремор, суицидальность). Эти эффекты были обнаружены в постмаркетинговых отчетах, поскольку первоначальные испытания не предназначались для отслеживания нейропсихиатрических побочных эффектов.
Гепатотоксичность
Зафирлукаст также может вызывать редкие, но серьезные побочные эффекты, такие как острое повреждение печени. Гепатотоксичность, вызванная зафирлукастом, обычно возникает в течение первых 2–6 месяцев после начала терапии, хотя сообщалось о случаях заболевания в течение 13 месяцев после начала приема зафирлукаста. Гепатотоксичность, вызванная зафирлукастом, характеризуется рядом симптомов поражения печени, включая усталость, тошноту и боль в правом подреберье, за которыми следует темная моча, желтуха и зуд. Повышение уровня ферментов печени является обычным явлением, и картина обычно отражает гепатоцеллюлярное повреждение, напоминающее острый вирусный гепатит. Неясно, как возникает гепатотоксичность, но это может быть связано с промежуточным продуктом метаболизма зафирлукаста, поскольку он метаболизируется в печени с помощью фермента CYP2C9 . Когда это происходит, это может быть фатальным, а повторное воздействие зафирлукаста может привести к более серьезным травмам. Можно попытаться переключить зафирлукаст на другой препарат того же класса (например, монтелукаст ) или на аналогичный класс ингибиторов 5-липоксигеназы , но следует соблюдать осторожность.
Согласно письму «Уважаемый поставщик медицинских услуг» от AstraZeneca, гепатотоксичность, вызванная зафирлукастом, наблюдалась преимущественно у женщин.
Синдром Черга-Стросса
Сообщалось о нескольких случаях синдрома Чарджа-Стросса , также известного как аллергический ангиит и гранулематоз , при применении зафирлукаста, монтелукаста , пранлукаста и других лекарств от астмы. Когда возникает синдром Чарджа-Стросса, он, как правило, возникает у людей с давней астмой и воспалением носовых пазух , хроническим приемом пероральных кортикостероидов и недавним началом новой противоастматической терапии (например, зафирлукастом) в сочетании с постепенным снижением дозы кортикостероидов. Хотя точная этиология развития симптомов Чарджа-Стросса в непосредственной близости от начала приема зафирлукаста неизвестна, считается, что отмена хронических кортикостероидов «демаскирует» ранее невыявленное заболевание. Поскольку отмена кортикостероидов часто происходит при начале приема нового противоастматического препарата (например, зафирлукаста), это объясняет редкую, но заметную связь. Эти случаи могут указывать на неправильный диагноз астмы, так как синдром Черга-Стросса может вызывать симптомы обструкции дыхательных путей, схожие с обострением астмы. Поскольку эти астматические симптомы уменьшаются зафирлукастом, симптомы Чарджа-Стросса (например, невропатия) усиливаются из-за отсутствия более широкого противовоспалительного покрытия, которое предоставлял стероид.
Передозировка
Максимальная передозировка зафирлукаста составляет 200 мг. Все пациенты с передозировкой выжили. Сообщенные симптомы включали сыпь и расстройство желудка.
Взаимодействия
Лекарственное взаимодействие
Зафирлукаст является ингибитором печеночного фермента, метаболизирующего лекарственные средства, цитохрома P450 семейства 3, члена 4 подсемейства A (CYP3A4). Зафирлукаст может повышать концентрацию лекарств, которые метаболизируются через CYP3A4, таких как антикоагулянт варфарин и противоэпилептические препараты фенитоин и карбамазепин .
Лекарственное взаимодействие с пищей
Пероральная абсорбция (биодоступность) зафирлукаста снижается на 40%, когда он принимается с пищей с высоким содержанием жира или белка. Чтобы избежать этого взаимодействия, зафирлукаст следует принимать натощак. Пустой желудок считается за час до или через два часа после еды.
Фармакология
Фармакодинамика
Зафирлукаст является антагонистом цистеинилового рецептора лейкотриена 1 (CysLT1) , рецептора, обнаруженного по всей гладкой мускулатуре легких , в интерстициальных макрофагах легких (лейкоциты, которые действуют в интерстициальном пространстве легких) и, реже, в эпителиальных клетках. CystLT1 является рецептором определенного класса лейкотриенов , содержащих аминокислоту цистеин . Эти цистеиниллейкотриены включают лейкотриен C4 , лейкотриен D4 и лейкотриен E4 , все из которых продуцируются воспалительными клетками, такими как эозинофилы , базофилы и макрофаги в легких. Благодаря своему действию на CysLT1 эти лейкотриены могут вызывать сужение бронхов - состояние, при котором бронхиальные проходы легких сужаются, что приводит к характерным реактивным симптомам дыхательных путей, связанным с бронхиальной астмой . Считается, что другие провоспалительные эффекты лейкотриенов, такие как ингибирование очищения от слизи и стимуляция секреции слизи и отека, играют роль в характерных симптомах аллергического ринита (также называемого сенной лихорадкой). Подавляя действие этих специфических лейкотриенов, зафирлукаст, как полагают, оказывает противовоспалительное действие против воспалительных состояний, опосредованных лейкотриенами.
Фармакокинетика
Абсорбция
Зафирлукаст быстро всасывается в кровоток после перорального приема, достигая пикового уровня в плазме крови в течение 3 часов после приема дозы. Пиковый уровень в плазме - это максимальная концентрация зафирлукаста в крови.
Распределение
Зафирлукаст умеренно распределяется в тканях организма с кажущимся устойчивым объемом распределения 70 литров. Зафирлукаст сильно связывается с белками плазмы, на 99% связывается с альбумином . Альбумин - это самый распространенный белок, обнаруживаемый в плазме крови человека, и он способен переносить и переносить лекарства (например, зафирлкаст) по всему телу. Исследования in vivo показывают, что зафирлукаст имеет низкое проникновение через гематоэнцефалический барьер . Гематоэнцефалический барьер - это защитная система, предотвращающая попадание многих химических веществ в мозг.
Метаболизм
Зафирлукаст подвергается интенсивному метаболизму в печени с образованием неактивных метаболитов. Зафирлукаст в основном метаболизируется ферментом CYP2C9 до гидроксилированного метаболита.
Устранение
Зафирлукаст в основном выводится с желчью со скоростью 20 литров / час. Зафирлукаст не обнаруживается в моче. Средний конечный период полувыведения составляет 8–16 часов, согласно линейной кинетике до доз 80 мг.
Фармакогеномика
LTC4-синтаза
Генетический полиморфизм промотора LTC4-синтазы может предсказывать ответ на зафирлукаст. Одного нуклеотидного полиморфизма (SNP) , A444C (дикого типа оснований ДНК аденин , в 444 - м положении на гене, мутирован; цитозин есть вместо этого), которая связана с тяжелой фенотипа астмы, было показано , чтобы уменьшить клинический ответ на зафирлукаст (как при гетерозиготном, так и гомозиготном генетическом изменении).
CYP2C9
Зафирлукаст метаболизируется посредством печеночного фермента CYP2C9 . SNP, которые снижают функцию CYP2C9 (такие как CYP2C9 * 3 и CYP2C9 * 13 ), могут снижать печеночный клиренс зафирлукаста, что приводит к увеличению воздействия зафирлукаста. Примечательно, что полиморфизм CYP2C9 * 3 чаще встречается у людей южно / центральноазиатского происхождения (10,165%) по сравнению с людьми европеоидной расы (7,083%), афроамериканцами (1,170%), африканцами (1,033%), ближневосточными (9,312%). %) и восточноазиатского (3,365%) происхождения.
Химия
Синтез
Зафирлукаст может быть синтезирован следующим методом:
Физиохимические свойства
Чистый зафирлукаст описывается как мелкий аморфный порошок от белого до бледно-желтого цвета. Он практически не растворим в воде, слабо растворим в метаноле и свободно растворим в тетрагидрофуране , диметилсульфоксиде и ацетоне .
История
Зафирлукаст был первым антагонистом рецепторов цистеинил лейкотриена, одобренным в США. Зафирлукаст утвержден в 1996 году.
Общество и культура
Экономика
Хотя предварительные данные свидетельствуют о том, что зафирлукаст может снизить затраты на здравоохранение, рентабельность использования зафирлукаста не установлена.
Фирменные наименования
| А | Accolate, Accoleit, Aeronix |
| B | Беналукост |
| C | |
| D | |
| E | |
| F | Freesy |
| г | |
| ЧАС | |
| я | |
| J | |
| K | |
| L | |
| M | Монокаст |
| N | |
| О | Olmoran |
| п | |
| Q | |
| р | |
| S | |
| Т | |
| U | |
| V | Ventair |
| W | |
| Икс | |
| Y | |
| Z | Зафнил, Залукаст, Зукаст |
Исследование
Механизм действия
Некоторые исследования предполагают, что зафирлукаст на самом деле действует как частичный обратный агонист рецептора CysLT1, хотя зафирлукаст по-прежнему классифицируется как антагонист этого рецептора. Возможное клиническое значение этого эффекта, если это так, неизвестно.
Другие показания
Существуют некоторые данные, свидетельствующие о том, что зафирлукаст может быть полезным при лечении хронической крапивницы (крапивницы), вызванной известной причиной, такой как воздействие холода, или неизвестной причиной (идиопатической). Пилотное исследование показало, что зафирлукаст может иметь некоторую пользу при муковисцидозе . При хроническом обструктивном заболевании легких (ХОБЛ), заболевании, характеризующемся хроническим воспалением легких, было показано, что зафирлукаст улучшает функцию легких.
Ветеринарное использование
Зафирлукаст иногда используется для лечения бронхиальной астмы у кошек.
Рекомендации
внешние ссылки
- «Зафирлукаст» . Национальная медицинская библиотека США .