CYP2C9 - CYP2C9
Член 9 подсемейства C семейства 2 цитохрома P450 (сокращенно CYP2C9 ) представляет собой ферментный белок . Фермент участвует в метаболизме путем окисления как ксенобиотиков, включая лекарства, так и эндогенных соединений, включая жирные кислоты. В организме человека белок , кодируемый CYP2C9 гена . Ген очень полиморфен, что влияет на эффективность метаболизма фермента.
Функция
CYP2C9 является важным ферментом цитохрома P450 , который играет значительную роль в метаболизме путем окисления как ксенобиотических, так и эндогенных соединений. CYP2C9 составляет около 18% белка цитохрома P450 в микросомах печени. Белок в основном экспрессируется в печени, двенадцатиперстной кишке и тонком кишечнике. CYP2C9 метаболизирует около 100 терапевтических препаратов, включая препараты с узким терапевтическим индексом, такие как варфарин и фенитоин , и другие обычно назначаемые препараты, такие как аценокумарол , толбутамид , лозартан , глипизид и некоторые нестероидные противовоспалительные препараты . Напротив, известный внепеченочный CYP2C9 часто метаболизирует важные эндогенные соединения, такие как серотонин и, благодаря своей эпоксигеназной активности, различные полиненасыщенные жирные кислоты , превращая эти жирные кислоты в широкий спектр биологически активных продуктов.
В частности, CYP2C9 метаболизирует арахидоновую кислоту до следующих наборов стереоизомеров эпоксида эйкозатриеновой кислоты (EET) : 5 R , 6 S -эпокси-8Z, 11Z, 14Z-эйкозатетриеновая кислота и 5 S , 6 R- эпокси-8Z, 11Z, 14Z-эйкозатриеновая кислота. кислоты; 11 R , 12 S -эпокси-8Z, 11Z, 14Z-эйкозатетриеновая и 11 S , 12 R- эпокси-5Z, 8Z, 14Z-эйкозатетриеновая кислоты; и 14 R , 15 S -эпокси-5Z, 8Z, 11Z-эйкозатетраиновая и 14 S , 15 R- эпокси-5Z, 8Z, 11Z-эйкозатетраиновая кислоты. Он также метаболизирует докозагексаеновую кислоту до эпоксидокозапентаеновой кислоты (EDP; в основном изомеры 19,20-эпокси-эйкозапентаеновой кислоты [т.е. 10,11-EDP]) и эйкозапентаеновую кислоту до эпоксиэйкозатетраеновой кислоты (EDP), в первую очередь, EDP-EQ-17,18-EQ (EDP) и 14,18-EQs-EQ. Изомеры EEQ). Модели на животных и ограниченное количество исследований на людях показывают, что эти эпоксиды снижают артериальную гипертензию ; защита от инфаркта миокарда и других поражений сердца; содействие росту и метастазированию некоторых видов рака; подавление воспаления ; стимулирование образования кровеносных сосудов; и обладая разнообразным действием на нервные ткани, включая модуляцию высвобождения нейрогормона и блокирование восприятия боли (см. эпоксиэйкозатриеновая кислота и эпоксигеназа ).
Исследования in vitro на клетках и тканях человека и животных, а также исследования на моделях животных in vivo показывают, что определенные EDP и EEQ (наиболее часто изучались 16,17-EDP, 19,20-EDP, 17,18-EEQ) имеют действия, которые часто противодействуют продуктам другого фермента CYP450 (например, CYP4A1 , CYP4A11 , CYP4F2 , CYP4F3A и CYP4F3B ), а именно 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (20-HETE), в основном в областях регуляции артериального давления, тромбоза крови и роста раковых сосудов. (см. разделы о активности и клиническом значении 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты , эпоксиэйкозатетраеновой кислоты и эпоксидокозапентаеновой кислоты ). Такие исследования также показывают, что эйкозапентаеновая кислота и EEQ: 1) более эффективны, чем EET, в снижении гипертонии и восприятия боли; 2) более мощный, чем EET или равный ему по эффективности в подавлении воспаления; и 3) действуют противоположно EET в том смысле, что они ингибируют ангиогенез , миграцию эндотелиальных клеток, пролиферацию эндотелиальных клеток, а также рост и метастазирование клеточных линий рака груди и простаты человека, тогда как EET оказывают стимулирующее действие на каждую из этих систем. Употребление в пищу продуктов, богатых омега-3 жирными кислотами, резко повышает уровни EDP и EEQ в сыворотке и тканях как у животных, так и у людей, а у людей - это, безусловно, наиболее заметное изменение профиля метаболитов полиненасыщенных жирных кислот, вызванное диетическими омега- кислотами. -3 жирные кислоты.
CYP2C9 может также метаболизировать линолевую кислоту в потенциально очень токсичные продукты, вернолиновую кислоту (также называемую лейкотоксином) и коронаровую кислоту (также называемую изолейкотоксином); эти эпоксиды линолевой кислоты вызывают полиорганную недостаточность и острый респираторный дистресс у животных моделей и могут способствовать возникновению этих синдромов у людей.
Фармакогеномика
Ген CYP2C9 очень полиморфен. Сообщалось, что по крайней мере 20 однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) имеют функциональные доказательства измененной активности фермента. Фактически, побочные реакции на лекарства (НЛР) часто являются результатом непредвиденных изменений активности фермента CYP2C9, вторичных по отношению к генетическим полиморфизмам. В особенности для субстратов CYP2C9, таких как варфарин и фенитоин, снижение метаболической способности из-за генетического полиморфизма или лекарственного взаимодействия может привести к токсичности при нормальных терапевтических дозах.
Метка CYP2C9 * 1 присвоена Консорциумом по вариациям фармакогена (PharmVar) наиболее часто наблюдаемому варианту гена человека. Другие соответствующие варианты каталогизируются PharmVar под последовательными номерами, которые пишутся после символа звездочки (звездочки), чтобы сформировать метку аллеля. Двумя наиболее хорошо охарактеризованными вариантными аллелями являются CYP2C9 * 2 (NM_000771.3: c.430C> T, p.Arg144Cys, rs1799853) и CYP2C9 * 3 (NM_000771.3: c.1075A> C, p. Ile359Leu, rs1057910). , вызывая снижение активности ферментов на 30% и 80% соответственно.
Фенотипы метаболизаторов
На основе их способности метаболизировать субстраты CYP2C9 людей можно разделить на группы. Носители гомозиготного варианта CYP2C9 * 1, т.е. генотипа * 1 / * 1, называются экстенсивными метаболизаторами (EM) или нормальными метаболизаторами. Носители аллелей CYP2C9 * 2 или CYP2C9 * 3 в гетерозиготном состоянии, т.е. только один из этих аллелей (* 1 / * 2, * 1 / * 3) являются промежуточными метаболизаторами (IM), а носители двух из них аллели, т.е. гомозиготные (* 2 / * 3, * 2 / * 2 или * 3 / * 3) - слабые метаболизаторы (PM). В результате метаболический коэффициент - отношение неизмененного лекарственного средства к метаболиту - выше в ТЧ.
Исследование способности метаболизировать варфарин среди носителей наиболее хорошо охарактеризованных генотипов CYP2C9 (* 1, * 2 и * 3), выраженное в процентах от средней дозы у пациентов с аллелями дикого типа (* 1 / * 1 ), пришел к выводу, что средняя поддерживающая доза варфарина составляла 92% в * 1 / * 2, 74% в * 1 / * 3, 63% в * 2 / * 3, 61% в * 2 / * 2 и 34% в 3-х. / * 3.
CYP2C9 * 3 отражает изменение Ile 359- Leu (I359L) в аминокислотной последовательности, а также имеет пониженную каталитическую активность по сравнению с диким типом (CYP2C9 * 1) для субстратов, отличных от варфарина. Его распространенность зависит от расы:
| Частоты аллелей (%) полиморфизма CYP2C9 | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Афроамериканец | Черно-африканский | Пигмей | Азиатский | Кавказский | |
| CYP2C9 * 3 | 2.0 | 0–2,3 | 0 | 1.1-3.6 | 3.3-16.2 |
Тестовые панели вариантных аллелей
Рабочая группа Ассоциации фармакогеномики молекулярной патологии (PGx) в 2019 году рекомендовала включить в анализы для тестирования CYP2C9 минимальную панель вариантных аллелей (уровень 1) и расширенную панель вариантных аллелей (уровень 2).
Аллели варианта CYP2C9, рекомендованные Рабочей группой PGx в качестве Уровня 1, включают CYP2C9 * 2, * 3, * 5, * 6, * 8 и * 11. Эта рекомендация была основана на их хорошо установленном функциональном влиянии на активность CYP2C9 и доступности справочных материалов, а также на их заметной частоте аллелей в основных этнических группах.
Следующие аллели CYP2C9 рекомендуются для включения в уровень 2: CYP2C9 * 12, * 13 и * 15.
CYP2C9 * 13 определяется миссенс-вариантом в экзоне 2 (NM_000771.3: c.269T> C, p. Leu90Pro, rs72558187). Распространенность CYP2C9 * 13 среди азиатского населения составляет примерно 1%, но среди кавказцев распространенность этого варианта почти равна нулю. Этот вариант вызван мутацией T269C в гене CYP2C9, которая, в свою очередь, приводит к замене лейцина в положении-90 на пролин (L90P) в продукте ферментного белка. Этот остаток находится рядом с точкой доступа для субстратов, и мутация L90P вызывает более низкое сродство и, следовательно, более медленный метаболизм некоторых лекарств, которые метаболизируются CYP2C9, таких как диклофенак и флурбипрофен . Однако этот вариант не включен в рекомендации уровня 1 Рабочей группы PGx из-за очень низкой частоты многоэтнических минорных аллелей и отсутствия доступных в настоящее время справочных материалов. По состоянию на 2020 год уровень доказательности CYP2C9 * 13 в базе данных PharmVar ограничен по сравнению с аллелями уровня 1, для которых уровень доказательности является окончательным.
Дополнительные варианты
Не все аллели клинически значимых генетических вариантов были зарегистрированы PharmVar . Например, в исследовании 2017 года вариант rs2860905 показал более сильную связь с чувствительностью к варфарину (<4 мг / день), чем общие варианты CYP2C9 * 2 и CYP2C9 * 3. Аллель A (общая частота 23%) связан со сниженной дозой варфарина по сравнению с аллелем G (общая частота 77%). Другой вариант, rs4917639, согласно исследованию 2009 года, оказывает сильное влияние на чувствительность к варфарину, почти так же, как если бы CYP2C9 * 2 и CYP2C9 * 3 были объединены в один аллель. Аллель C по адресу rs4917639 имеет глобальную частоту 19%. Пациентам с генотипом CC или CA может потребоваться меньшая доза варфарина по сравнению с пациентами с генотипом AA дикого типа. Другой вариант, rs7089580 с аллелем Т, имеющим 14% глобальную частоту, связан с повышенной экспрессией гена CYP2C9. Носители генотипов AT и TT на rs7089580 имели повышенные уровни экспрессии CYP2C9 по сравнению с генотипом AA дикого типа. Повышенная экспрессия гена из-за аллеля rs7089580 T приводит к увеличению скорости метаболизма варфарина и увеличению потребности в дозах варфарина. В исследовании, опубликованном в 2014 году, генотип AT показал немного более высокую экспрессию, чем TT, но оба намного выше, чем AA. Другой вариант, rs1934969 (в исследованиях 2012 и 2014 гг.), Как было показано, влияет на способность метаболизировать лозартан: носители генотипа TT увеличили способность CYP2C9 к гидроксилированию лозартана по сравнению с генотипом AA и, как следствие, более низкое метаболическое соотношение лозартана. , т.е. более быстрый метаболизм лозартана.
Лиганды CYP2C9
Большинство ингибиторов CYP2C9 являются конкурентными ингибиторами . Неконкурентные ингибиторы CYP2C9 включают нифедипин , фенэтилизотиоцианат , медроксипрогестерона ацетат и 6-гидроксифлавон . Было указано, что неконкурентный сайт связывания 6-гидроксифлавона является аллостерическим сайтом связывания фермента CYP2C9.
Ниже приводится таблица выбранных субстратов , индукторов и ингибиторов CYP2C9. Если классы агентов перечислены, внутри класса могут быть исключения.
Ингибиторы CYP2C9 можно классифицировать по их эффективности , например:
- Сильный - это тот, который вызывает по крайней мере 5-кратное увеличение значений AUC в плазме или снижение клиренса более чем на 80% .
- Умеренный - это тот, который вызывает, по крайней мере, 2-кратное увеличение значений AUC в плазме или снижение клиренса на 50-80%.
- Слабый - это тот, который вызывает, по крайней мере, 1,25-кратное, но менее 2-кратное увеличение значений AUC в плазме или снижение клиренса на 20-50%.
| Субстраты | Ингибиторы | Индукторы |
|---|---|---|
|
Сильный
Умеренный Неустановленная потенция
|
Сильный Слабый |
Активность эпоксигеназы
CYP2C9 атакует различные длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты по их двойным (т.е. алкеновым ) связям с образованием эпоксидных продуктов, которые действуют как сигнальные молекулы. Он вместе с CYP2C8, CYP2C19 , CYP2J2 и, возможно, CYP2S1 являются основными ферментами, которые метаболизируют 1) арахидоновую кислоту до различных эпоксиэйкозатриеновых кислот (также называемых EET); 2) линолевая кислота в 9,10-эпоксите octadecaenoic кислот (также называемой vernolic кислоты , линолевую кислоту 9: 10-оксида, или лейкотоксин) и 12,13-эпокси-octadecaenoic (также называемый coronaric кислоту , линолевую кислоту , 12,13-оксид , или изолейкотоксин); 3) от докозагексаеновой кислоты до различных эпоксидокозапентаеновых кислот (также называемых EDP); и 4) эйкозапентаеновая кислота к различным эпоксиэйкозатетраеновым кислотам (также называемым EEQ). Исследования на животных моделях показывают, что эти эпоксиды регулируют: гипертензию , инфаркт миокарда и другие поражения сердца, рост различных видов рака, воспаление , образование кровеносных сосудов и восприятие боли; ограниченные исследования предполагают, но не доказали, что эти эпоксиды могут действовать аналогичным образом у людей (см. страницы, посвященные эпоксиэйкозатриеновой кислоте и эпоксигеназе ). Поскольку потребление продуктов, богатых омега-3 жирными кислотами, резко повышает уровни EDP и EEQ метаболитов омега-3 жирных кислот, то есть докозагексаеновой и эйкозапентаеновой кислот, в сыворотке и тканях у животных и людей, является наиболее заметным изменение профиля метаболитов полиненасыщенных жирных кислот, вызванное диетическими жирными кислотами омега-3, эйкозапентаеновыми кислотами и EEQ, может быть причиной по крайней мере некоторых положительных эффектов, приписываемых диетическим жирным кислотам омега-3.
Смотрите также
использованная литература
дальнейшее чтение
- Гольдштейн Дж. А., де Мораис С. М. (декабрь 1994 г.). «Биохимия и молекулярная биология подсемейства CYP2C человека». Фармакогенетика . 4 (6): 285–99. DOI : 10.1097 / 00008571-199412000-00001 . PMID 7704034 .
- Майнерс Дж. О., Биркетт ди-джей (июнь 1998 г.). «Цитохром P4502C9: фермент, имеющий большое значение в метаболизме лекарственных средств человека» . Британский журнал клинической фармакологии . 45 (6): 525–38. DOI : 10.1046 / j.1365-2125.1998.00721.x . PMC 1873650 . PMID 9663807 .
- Смит Дж., Стаббинс М.Дж., Харрис Л.В., Вольф CR (декабрь 1998 г.). «Молекулярная генетика суперсемейства цитохром Р450 монооксигеназы человека». Xenobiotica . 28 (12): 1129–65. DOI : 10.1080 / 004982598238868 . PMID 9890157 .
- Хендерсон РФ (июнь 2001 г.). «Видовые различия в метаболизме олефинов: значение для оценки риска». Химико-биологические взаимодействия . 135–136: 53–64. DOI : 10.1016 / S0009-2797 (01) 00170-3 . PMID 11397381 .
- Xie HG, Prasad HC, Kim RB, Stein CM (ноябрь 2002 г.). «Аллельные варианты CYP2C9: этническое распределение и функциональное значение». Расширенные обзоры доставки лекарств . 54 (10): 1257–70. DOI : 10.1016 / S0169-409X (02) 00076-5 . PMID 12406644 .
- Палкимас депутат, Скиннер Х.М., Ганди П.Дж., Гарднер А.Дж. (июнь 2003 г.). «Полиморфизм индуцированной чувствительности к варфарину: обзор литературы». Журнал тромбоза и тромболизиса . 15 (3): 205–12. DOI : 10,1023 / Б: THRO.0000011376.12309.af . PMID 14739630 . S2CID 20497247 .
- Дейли А.К., Айтал Г.П. (август 2003 г.). «Генетическая регуляция метаболизма и реакции варфарина». Семинары по сосудистой медицине . 3 (3): 231–8. DOI : 10,1055 / с-2003-44458 . PMID 15199455 .
внешние ссылки
- PharmGKB: аннотированная информация о гене PGx для CYP2C9
- SuperCYP: База данных по взаимодействиям лекарств и цитохромов
- База данных PharmVar для CYP2C9
- Расположение генома человека CYP2C9 и страница сведений о гене CYP2C9 в браузере генома UCSC .
