Неприлысин - Neprilysin
Неприлизина ( / ˌ п ɛ р г ɪ л aɪ с ɪ п / ), также известный как мембранный металло-эндопептидазы ( MME ), нейтральной эндопептидазы ( НЭП ), кластер дифференцировки 10 ( CD10 ), и общий острый лимфобластный лейкоз антигена ( CALLA ) представляет собой фермент, который у человека кодируется геном MME . Неприлизин представляет собой цинк- зависимую металлопротеиназу, которая расщепляет пептиды на аминогруппе гидрофобных остатков и инактивирует несколько пептидных гормонов, включая глюкагон , энкефалины , вещество P , нейротензин , окситоцин и брадикинин . Он также разлагает бета-амилоидный пептид, аномальное сворачивание и агрегация которого в нервной ткани считается причиной болезни Альцгеймера . Синтезированный как мембраносвязанный белок , эктодомен неприлизина высвобождается во внеклеточный домен после того, как он был доставлен из аппарата Гольджи на поверхность клетки.
Неприлизин экспрессируется в самых разных тканях, особенно в почках. Он также является распространенным антигеном острого лимфоцитарного лейкоза, который является важным маркером клеточной поверхности в диагностике острого лимфолейкоза человека (ОЛЛ). Этот белок присутствует на лейкозных клетках фенотипа пре-В, что составляет 85% случаев ОЛЛ.
Гемопоэтические предшественники, экспрессирующие CD10, считаются «обычными лимфоидными предшественниками», что означает, что они могут дифференцироваться в Т-, В-клетки или естественные клетки-киллеры. CD10 используется в гематологической диагностике, поскольку он экспрессируется ранними B, про-B и пре-B лимфоцитами, а также зародышевыми центрами лимфатических узлов . Гематологические заболевания, при которых он является положительным, включают ОЛЛ, ангиоиммунобластную Т-клеточную лимфому , лимфому Беркитта , хронический миелогенный лейкоз при бластном кризе (90%), диффузную В-клеточную лимфому (вариабельную), клетки фолликулярного центра (70%), волосатоклеточный лейкоз. (10%) и миелома (некоторые). Это имеет тенденцию быть отрицательным в острой миелоидной лейкемии , хронической лимфоцитарной лейкемии , лимфомы клеток мантии , и маргинальной зоны лимфомы . CD10 обнаруживается на не-T ALL-клетках, которые происходят из пре-B-лимфоцитов, и в неходжкинских лимфомах, связанных с зародышевым центром, таких как лимфома Беркитта и фолликулярная лимфома, но не на лейкозных клетках или лимфомах, которые происходят из более зрелых B. клетки.
Бета-амилоидная регуляция
Нокаутные мыши с дефицитом неприлизина демонстрируют как нарушение поведения, подобное болезни Альцгеймера, так и отложение бета-амилоида в головном мозге, что дает убедительные доказательства связи белка с процессом болезни Альцгеймера. Поскольку считается, что неприлизин является лимитирующей стадией деградации бета-амилоида, он считается потенциальной терапевтической мишенью; были идентифицированы соединения, такие как пептидный гормон соматостатин , которые увеличивают уровень активности фермента. Снижение активности неприлизина с возрастом также можно объяснить окислительным повреждением, которое, как известно, является причинным фактором болезни Альцгеймера; более высокие уровни неправильно окисленного неприлизина были обнаружены у пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению с когнитивно нормальными пожилыми людьми.
Сигнальные пептиды
Неприлизин также связан с другими биохимическими процессами и особенно сильно экспрессируется в тканях почек и легких . Ингибиторы были разработаны с целью разработки анальгетических и антигипертензивных средств, которые действуют, предотвращая активность неприлизина в отношении сигнальных пептидов, таких как энкефалины , вещество P , эндотелин и предсердный натрийуретический пептид .
Наблюдались ассоциации между экспрессией неприлизина и различными типами рака ; однако связь между экспрессией неприлизина и канцерогенезом остается неясной. В исследованиях биомаркеров рака ген неприлизина часто называют CD10 или CALLA. При некоторых типах рака, таких как метастатическая карцинома и некоторые запущенные меланомы , неприлизин сверхэкспрессируется; при других типах, особенно при раке легких , неприлизин подавляется и, таким образом, неспособен модулировать аутокринную передачу сигналов раковых клеток , способствующую росту, посредством секретируемых пептидов, таких как гомологи млекопитающих, родственные бомбезину . Некоторые растительные экстракты (метанольные экстракты Ceropegia rupicola , Kniphofia sumarae , Plectranthus cf barbatus и водный экстракт Pavetta longiflora ) способны подавлять ферментативную активность нейтральной эндопептидазы.
Ингибиторы
Ингибиторы были разработаны с целью разработки анальгетических и антигипертензивных средств, которые действуют, предотвращая активность неприлизина в отношении сигнальных пептидов, таких как энкефалины , вещество P , эндотелин и предсердный натрийуретический пептид .
Некоторые предназначены для лечения сердечной недостаточности .
- Сакубитрил / валсартан (Entresto / LCZ696), который был протестирован против эналаприла у пациентов с сердечной недостаточностью.
- Сакубитрил (AHU-377), пролекарство, входящее в состав сакубитрила / валсартана.
- Сакубитрилат (LBQ657), активная форма сакубитрила
- RB-101 , ингибитор энкефалиназы, используемый в научных исследованиях.
- UK-414,495
- Омапатрилат (двойной ингибитор NEP и ангиотензинпревращающего фермента ), разработанный BMS, не получил одобрения FDA из-за проблем с безопасностью ангионевротического отека .
- Ecadotril
- Кандоксатрил
Другие двойные ингибиторы ПОШ с рецептором АПФ / ангиотензина (в 2003 г.) разрабатываются фармацевтическими компаниями.
Иммунохимия
CD10 используется в клинической патологии с диагностической целью.
При лимфомах и лейкозах
- Клетки острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) - это CD10 + .
- Фолликулярная лимфома ( лимфома из клеток фолликулярного центра) - это CD10 + .
- Клетки лимфомы Беркитта - это CD10 + .
- CD10 + диффузная В-крупноклеточная лимфома (CD10 + DLBCL)
- Маркер фенотипа зародышевого центра (CD10, HGAL, BCL6, CD38) считается благоприятным прогностическим фактором, но опухоли CD10 + , BCL2 + могут иметь более низкую выживаемость. По мнению некоторых авторов, экспрессия CD10 в DLBCL не влияет на выживаемость.
-
Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома (AITL) является CD10 + и отличает AITL от других Т-клеточных лимфом (CD10 - )
- Некоторые доброкачественные Т-клетки могут быть CD10 +
При эпителиальных опухолях
-
Светлоклеточный почечно-клеточный рак (светлоклеточный ПКР)
- CD10 + отличает почечно-клеточный рак обычного типа с эозинофильной морфологией от его имитаторов. Хромофобная карцинома и онкоцитома - это CD10 - .
-
Опухоли поджелудочной железы
- Солидные псевдопапиллярные опухоли - это CD10 + .
- CD10 + отличает муцинозные кистозные новообразования (CD10 + / CK20 +) от внутрипротокового папиллярного муцинозного новообразования типа ответвления протока (CD10 - / CK20-).
-
Кожные опухоли
- CD10 может дифференцировать базально-клеточную карциному (окрашивание эпителия CD10) от трихобластомы (перитуморальное стромальное окрашивание CD10), базально-клеточную карциному с фолликулярной дифференцировкой (окрашивание стромы и эпителия CD10) и плоскоклеточную карциному (сильное окрашивание стромы).
- CD10 отличает атипичную фиброксантому CD10 + от CD10 - веретено-клеточной меланомы и саркоматоидного плоскоклеточного рака .
-
Опухоли уротелия экспрессируют CD10 (42-67%).
- Экспрессия CD10 сильно коррелирует с высокой степенью опухоли и стадией уротелиальной карциномы мочевого пузыря. CD10 может быть связан с прогрессированием опухоли в патогенезе рака мочевого пузыря.
При других опухолях
- Экспрессия CD10 может быть одной из характеристик неопластических мезенхимальных клеток, происходящих из мюллеровой системы.
- Нормальная строма эндометрия
- Эндометриальный стромальные саркомы (ЕСС) являются CD10 + ( Гладкие мышечные опухоли , как правило , CD10 - , но может быть CD10 +
- Злокачественная смешанная мюллерова опухоль (MMMT)
- Мюллерова аденосаркома
- Лейомиосаркома матки высокой степени злокачественности
- Рабдомиосаркома матки
- Сосудистые опухоли
- Эпителиоидные гемангиоэндотелиомы в основном представляют собой CD10 + .
- Гемангиобластома обычно CD10 - (метастатическая почечно-клеточная карцинома CD10 + )
Смотрите также
Рекомендации
Внешние ссылки
- Merops онлайновой базы данных для пептидазы и их ингибиторов: M13.001
- Неприлизина в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P08473 (Neprilysin) в PDBe-KB .
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .
