Фулвестрант - Fulvestrant
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Произношение |
/ Е ʊ л V ɛ сек т г ə н т / fuul- VES -trənt |
| Торговые наименования | Фаслодекс, другие |
| Другие имена | ICI-182780; ZD-182780; ZD-9238; 7α- [9 - [(4,4,5,5,5-пентафторпентил) сульфинил] нонил] эстра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-диол |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Данные лицензии | |
Категория беременности |
|
| Пути администрирования |
Внутримышечная инъекция |
| Класс препарата | Антиэстроген |
| Код УВД | |
| Легальное положение | |
| Легальное положение | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | Низкий |
| Связывание с белками | 99% |
| Метаболизм | Гидроксилирование , конъюгация ( глюкуронирование , сульфатирование ) |
| Ликвидация Период полураспада | IM : 40–50 дней |
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.170.955 
|
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 32 H 47 F 5 O 3 S |
| Молярная масса | 606,78 г · моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
  (что это?) (проверить)
| |
Фулвестрант , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Faslodex , представляет собой лекарство, используемое для лечения метастатического рака молочной железы, положительного по рецепторам гормонов (HR), у женщин в постменопаузе с прогрессированием заболевания, а также HR-положительного, HER2-отрицательного рака молочной железы на поздней стадии в сочетании с палбоциклибом. у женщин с прогрессированием заболевания после эндокринной терапии. Его вводят путем инъекции в мышцу .
Фулвестрант является селективным разрушителем рецепторов эстрогена (SERD) и был одобрен первым в своем классе. Он работает, связываясь с рецептором эстрогена и дестабилизируя его, заставляя нормальные процессы расщепления белка в клетке разрушать его.
Фулвестрант был одобрен для медицинского применения в США в 2002 году.
Медицинское использование
Рак молочной железы
Фулвестрант используется для лечения метастатического рака груди с положительными рецепторами гормонов или местнораспространенного неоперабельного заболевания у женщин в постменопаузе; это делается путем инъекции. Кокрановский обзор 2017 года показал, что он так же безопасен и эффективен, как эндокринная терапия первой или второй линии.
Он также используется для лечения ER-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы в сочетании с палбоциклибом у женщин с прогрессированием заболевания после эндокринной терапии первой линии.
Из-за того, что лекарство имеет химическую структуру, аналогичную структуре эстрогена , оно может взаимодействовать с иммуноанализами на концентрацию эстрадиола в крови и показывать ложно завышенные результаты. Это может привести к неправильному прекращению лечения.
Раннее половое созревание
Фулвестрант использовался для лечения периферического преждевременного полового созревания у девочек с синдромом МакКьюна – Олбрайта .
Доступные формы
Фулвестрант содержится в растворе касторового масла, также содержащем спирт , бензиловый спирт и бензилбензоат . Поставляется в концентрации 250 мг / 5 мг.
Противопоказания.
Фулвестрант не следует применять женщинам с почечной недостаточностью или беременным .
Побочные эффекты
Очень частые (встречающиеся более чем у 10% людей) побочные эффекты включают тошноту, реакции в месте инъекции, слабость и повышение уровня трансаминаз . Общие (от 1% до 10%) побочные эффекты включают инфекции мочевыводящих путей, реакции гиперчувствительности, потерю аппетита, головную боль, сгустки крови в венах , приливы, рвоту, диарею, повышенный билирубин , сыпь и боли в спине. В крупном клиническом исследовании частота венозной тромбоэмболии (ВТЭ) при приеме фулвестранта составила 0,9%.
Фармакология
Фармакодинамика
Фулвестрант является антиэстрогеном , который действует в качестве антагониста на рецепторе эстрогена (ER) и дополнительно в качестве degrader рецептора селективного эстрогена (сердо). Он работает, связываясь с рецептором эстрогена и делая его более гидрофобным , что делает рецептор нестабильным и неправильным, что, в свою очередь, приводит к его разрушению в нормальных процессах внутри клетки.
В дополнение к своей антиэстрогенной активности фулвестрант является агонистом рецептора эстрогена, связанного с G-белком (GPER), хотя и с относительно низким сродством (10–100 нМ по сравнению с 3–6 нМ для эстрадиола).
Фармакокинетика.
Фулвестрант после внутримышечной инъекции медленно всасывается, и максимальные уровни (Cmax) достигаются в среднем через 5 дней с диапазоном от 2 до 19 дней. Полувыведения фульвестранта с внутримышечной инъекцией составляют от 40 до 50 дней. Это в 40 раз больше, чем период полувыведения фулвестранта при внутривенной инъекции , что указывает на то, что его длительный период полувыведения при внутримышечной инъекции связан с медленным всасыванием из места инъекции. Уровни фулвестранта при внутримышечной инъекции 500 мг / мес (и однократной дополнительной нагрузочной дозе 500 мг на 15 день терапии) у женщин в постменопаузе с распространенным раком груди составляли 25,1 нг / мл (25100 пг / мл) на пике и 28,0 нг / мл. мл (28000 пг / мл) во впадине с однократной дозой и 28,0 нг / мл (28000 пг / мл) на пике и 12,2 нг / мл (12 200 пг / мл) при минимуме после нескольких доз в стабильном состоянии .
Фулвестрант не проникает через гематоэнцефалический барьер у животных, а может и у человека. Соответственно, никаких эффектов фулвестранта на функцию мозга в доклинических или клинических исследованиях не наблюдалось . Фулвестрант в высокой степени (99%) связывается с белками плазмы . Это связано с липопротеинов очень низкой плотности , липопротеинов низкой плотности и липопротеинов высокой плотности , а не половой гормон-связывающего глобулина .
Фулвестрант, по-видимому, метаболизируется так же, как эндогенные стероиды; Может быть задействован CYP3A4 , но пути, не связанные с цитохромом P450, кажутся более важными. Он не ингибирует ферменты цитохрома P450. Выведение почти полностью происходит с фекалиями.
Фулвестрант может образовывать коллоидные агрегаты в определенных диапазонах концентраций, что может ограничивать его активность, а также создавать колоколообразные кривые концентрация-реакция .
Химия
Фулвестрант, также известный как 7α- [9 - [(4,4,5,5,5-пентафторпентил) сульфинил] нонил] эстрадиол, является синтетической эстраной стероида и производный от эстрадиола . Алкил - сульфинил фрагмент был добавлен к эндогенным лигандом рецептора эстрогена.
Это было обнаружено в результате рациональной разработки лекарств, но было выбрано для дальнейшей разработки с помощью фенотипического скрининга .
История
Фулвестрант был первым одобренным селективным разрушителем рецепторов эстрогена . Он был одобрен в США в 2002 году и в Европе в 2004 году.
Общество и культура
NICE оценка
Национальный институт здравоохранения и клинического совершенства Великобритании (NICE) заявил в 2011 году, что не обнаружил никаких доказательств того, что Faslodex был значительно лучше существующих методов лечения, поэтому его широкое использование не будет хорошим использованием ресурсов для Национальной службы здравоохранения страны . Первый месяц лечения Фаслодексом, который начинается с ударной дозы, стоит 1044,82 фунта стерлингов (1666 долларов США), а последующие процедуры стоят 522,41 фунта стерлингов в месяц. В течение 12 месяцев, закончившихся в июне 2015 года, цена в Великобритании (без НДС) месячного запаса анастрозола (Аримидекс), на который не распространяется патент, стоила 89 пенсов в день, а летрозола (Фемара) - 1,40 фунта стерлингов в день.
Продление патента
Срок действия первоначального патента на Faslodex истек в октябре 2004 года. Лекарства, прошедшие предпродажную регулятивную проверку, имеют право на продление патента, и по этой причине AstraZeneca продлила действие патента до декабря 2011 года. AstraZeneca подала более поздние патенты. Общая версия Faslodex одобрена FDA. Однако это не означает, что продукт обязательно будет коммерчески доступным - возможно, из-за патентов на лекарства и / или исключительных прав на лекарства. Срок действия патента на Faslodex истекает в январе 2021 года. Atossa Genetics имеет патент на введение фулвестранта в грудь через микрокатетер, изобретенный Сьюзан Лав .
Исследовать
Фулвестрант изучался при раке эндометрия, но результаты не были обнадеживающими, и с 2016 года разработка этого метода была прекращена.
Поскольку фулвестрант нельзя вводить перорально, были предприняты усилия по разработке препаратов SERD, которые можно принимать внутрь, включая бриланестрант и эласторант . Клинический успех фулвестранта также привел к усилиям по обнаружению и разработке параллельного класса лекарств селективных деградирующих рецепторов андрогенов (SARD).
ZB716 , или фулвестрант -3-бороновая кислота, представляет собой пролекарство фулвестранта для перорального применения, которое находится в стадии разработки.
использованная литература
внешние ссылки
- «Фулвестрант» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.