Ингибитор фосфоинозитид-3-киназы - Phosphoinositide 3-kinase inhibitor

Фосфоинозитид - 3-киназа ингибитор ( ингибитор PI3K ) представляет собой класс медицинского препарата , который действует путем ингибирования одной или более из фосфоинозитида 3-киназа ферментов, которые являются частью PI3K / Akt / MTOR затрагивающего путь , что является важным сигнальным путем для многих сотового такие функции, как контроль роста, метаболизм и инициация трансляции . В этом пути есть много компонентов, ингибирование которых может привести к подавлению опухоли. Эти противораковые препараты являются примерами таргетной терапии .

Есть целый ряд различных классов и изоформ в PI3Ks . PI3K класса 1 имеют каталитическую субъединицу, известную как p110, с четырьмя типами (изоформами) - p110 alpha , p110 beta , p110 gamma и p110 delta . Изучаемые ингибиторы ингибируют одну или несколько изоформ PI3K класса I.

Они активно исследуются для лечения различных видов рака, как по отдельности, так и в сочетании.

Их также рассматривают при воспалительных респираторных заболеваниях .

Эффекты ингибирования различных изоформ

Ингибирование различных изоформ p110 может иметь разные эффекты. например, PTEN- отрицательные опухоли могут быть более чувствительными к ингибиторам p110β.

Известные примеры

  • Вортманнин : необратимый ингибитор PI3K.
  • LY294002 : обратимый ингибитор PI3K.
  • гибискон C: необратимый ингибитор PI3K.

Утверждения

  • Иделалисиб (ингибитор PI3K Delta) FDA одобрило в июле 2014 г. для лечения рецидивирующего или рефрактерного хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) в сочетании с ритуксимабом , рецидивирующей малой лимфоцитарной лимфомы у пациентов, которые ранее получали как минимум два системных лечения, и фолликулярной лимфомы 3-й линии у пациентов с получил по крайней мере два предыдущих системных лечения.
  • Копанлисиб (ингибитор PI3K, преимущественно против PI3K-α и PI3K-δ) FDA одобрило в сентябре 2017 года для лечения взрослых пациентов с рецидивной фолликулярной лимфомой (FL), которые ранее получали как минимум две системные терапии.
  • Дувелисиб (пероральный двойной ингибитор PI3K-дельта и PI3K-гамма) FDA одобрило дувелисиб 24 сентября 2018 г. по крайней мере, два предшествующих лечения и рецидивирующая или рефрактерная фолликулярная лимфома (FL) после по крайней мере двух предшествующих системных терапий.
  • Альпелисиб (BYL719), альфа-специфический ингибитор PI3K, одобренный FDA в мае 2019 года для использования в сочетании с фулвестрантом эндокринной терапии для лечения HR-положительного и HER2 / neu-отрицательного рака молочной железы.
  • Умбралисиб был одобрен для медицинского применения в США в феврале 2021 года. Умбралисиб показан взрослым с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой маргинальной зоны (MZL), которые ранее получали по крайней мере одну схему лечения на основе анти-CD20; и взрослые с рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомой (ФЛ), получившие не менее трех предшествующих курсов системной терапии.

Клиническая разработка

Поздняя стадия

В фазе III клинических испытаний :

В / в начале фазы II клинических испытаний :

Ранняя стадия

После объявления результатов этапа I:

На ранней стадии клинических испытаний

  • RP6530 , двойной ингибитор дельта / гамма PI3K для лимфом.
  • INK1117 , ингибитор PI3K-альфа в фазе I.
  • пиктилизиб (GDC-0941) IC50 3нМ.
  • XL147 (также известный как SAR245408)
  • Паломид 529
  • GSK1059615 Фаза I испытания этого препарата была прекращена из-за недостаточного воздействия после однократного и повторного приема.
  • ZSTK474 , мощный ингибитор p110a.
  • PWT33597 , двойной ингибитор PI3K-альфа / mTOR - для запущенных солидных опухолей. IND середина 2011 года. Фаза I набора персонала.

Другие

  • IC87114 - селективный ингибитор p110δ . Он имеет IC50 100 нМ для ингибирования p110-δ.
  • TG100–115 ингибирует все четыре изоформы, но в 5–10 раз эффективнее против p110-γ и p110-δ.
  • CAL263
  • RP6503 , двойной ингибитор PI3K дельта / гамма для лечения астмы и ХОБЛ (поздняя доклиническая стадия).
  • PI-103 Двойной ингибитор PI3K- mTOR .
  • GNE-477 является ингибитором PI3K-альфа и mTOR со значениями IC50 4 нМ и 21 нМ.
  • AEZS-136 также подавляет Erk1 / 2.

Смотрите также

использованная литература

дальнейшее чтение

  • Уильямс Р., Берндт А., Миллер С., Хон В. К., Чжан Х (август 2009 г.). «Форма и гибкость фосфоинозитид-3-киназ». Труды биохимического общества . 37 (Pt 4): 615–26. DOI : 10.1042 / BST0370615 . PMID  19614567 .

внешние ссылки