Дефицит пируваткиназы - Pyruvate kinase deficiency

Дефицит пируваткиназы
Другие названия Дефицит пируваткиназы эритроцитов
Фосфоенолпировиноградная кислота.svg
Фосфоенолпируват
Специальность Гематология  Отредактируйте это в Викиданных
Симптомы Анемия, тахикардия
Причины Мутация в гене PKLR
Диагностический метод Физический осмотр, CBC
Уход Переливание крови

Дефицит пируваткиназы - это наследственное нарушение метаболизма фермента пируваткиназы, которое влияет на выживаемость эритроцитов . При этом заболевании наблюдались как аутосомно- доминантное, так и рецессивное наследование; классически и чаще это наследование аутосомно-рецессивное . Дефицит пируваткиназы является второй по частоте причиной гемолитической анемии с дефицитом ферментов после дефицита G6PD .

Признаки и симптомы

Камни в желчном пузыре

Симптомы могут быть очень разнообразными у людей, страдающих дефицитом пируваткиназы. Большинство людей, страдающих этим заболеванием, выявляются при рождении, в то время как у некоторых симптомы проявляются только во время сильного физиологического стресса, такого как беременность, или при острых заболеваниях ( вирусных заболеваниях). Симптомы ограничены или наиболее тяжелы в детстве. Среди симптомов дефицита пируваткиназы:

Уровень 2,3-бисфосфоглицерата повышается: повышается уровень 1,3-бисфосфоглицерата, предшественника фосфоенолпирувата, который является субстратом для пируваткиназы, и поэтому путь Люберинга-Рапопорта сверхактивен. Это привело к сдвигу вправо кривой диссоциации кислорода гемоглобина (то есть снижает сродство гемоглобина к кислороду): как следствие, пациенты могут удивительно хорошо переносить анемию.

Причина

Дефицит пируваткиназы происходит из-за мутации в гене PKLR . Существует четыре изофермента пируваткиназы , два из которых кодируются геном PKLR (изоферменты L и R, которые используются в печени и эритроцитах соответственно). Таким образом, мутации в гене PKLR вызывают дефицит фермента пируваткиназы.

В гене, кодирующем изоферменты L и R, обнаружено 180 различных мутаций, 124 из которых являются однонуклеотидными миссенс-мутациями . Дефицит пируваткиназы чаще всего является аутосомно-рецессивным признаком . Хотя в основном гомозиготы демонстрируют симптомы заболевания, сложные гетерозиготы также могут проявлять клинические признаки.

Патофизиология

АТФ-3D

Пируваткиназа - последний фермент, участвующий в гликолитическом процессе , переносящий фосфатную группу от фосфенолпирувата к ожидающей молекуле аденозиндифосфата (АДФ), в результате чего образуются как аденозинтрифосфат (АТФ), так и пируват . Это вторая стадия процесса производства АТФ и третья регуляторная реакция. Дефицит пируваткиназы в эритроцитах приводит к недостаточному количеству или полному отсутствию фермента, блокируя завершение гликолитического пути . Следовательно, все продукты, прошедшие блокировку, будут дефицитными в красных кровяных тельцах. Эти продукты включают АТФ и пируват.

Зрелые эритроциты лишены ядра и митохондрий . Без ядра они лишены способности синтезировать новые белки, поэтому, если что-то случится с их пируваткиназой, они не смогут генерировать замещающие ферменты на протяжении всего остального жизненного цикла. Без митохондрий эритроциты в значительной степени зависят от анаэробной генерации АТФ во время гликолиза почти для всех своих энергетических потребностей.

При недостаточном количестве АТФ в эритроците все активные процессы в клетке останавливаются. Насосы для АТФазы натрия и калия останавливаются первыми. Поскольку клеточная мембрана более проницаема для калия, чем для натрия , калий просачивается наружу. Внутриклеточная жидкость становится гипотонической , вода движется вниз по градиенту концентрации из клетки. Клетка сжимается, и происходит клеточная гибель, это называется «обезвоживание на клеточном уровне». Вот как дефицит пируваткиназы приводит к гемолитической анемии, в организме дефицит эритроцитов, поскольку они разрушаются из-за недостатка АТФ с большей скоростью, чем создаются.

Диагностика

Диагноз дефицита пируваткиназы может быть поставлен на основе общего анализа крови (дифференциального анализа крови) и количества ретикулоцитов . Другие методы включают прямые ферментные анализы, которые могут определять уровни пируваткиназы в эритроцитах, разделенных центрифугированием плотности, а также прямое секвенирование ДНК. По большей части, когда речь идет о дефиците пируваткиназы, эти два диагностических метода дополняют друг друга, поскольку оба содержат свои собственные недостатки. Прямые ферментные тесты могут диагностировать заболевание, а молекулярное тестирование подтверждает диагноз, или наоборот. Кроме того, можно использовать тесты для определения солей желчных кислот (билирубина) , чтобы определить, нарушен ли желчный пузырь .

Уход

Большинство больных с недостаточностью пируваткиназы не нуждаются в лечении. Те люди, которые страдают более тяжелым заболеванием, могут умереть в утробе матери от анемии или могут нуждаться в интенсивном лечении. В этих тяжелых случаях недостаточности пируваткиназы в красных кровяных тельцах лечение является единственным вариантом, лечения нет. Однако лечение обычно эффективно для уменьшения выраженности симптомов.

Наиболее распространенное лечение - переливание крови , особенно у младенцев и детей раннего возраста. Это делается, если количество эритроцитов упало до критического уровня. Трансплантации костного мозга также была проведена как вариант лечения.

Организм пытается лечить это заболевание естественным путем. Он увеличивает продукцию эритроцитов ( ретикулоцитоз ), потому что ретикулоциты - это незрелые эритроциты, которые все еще содержат митохондрии и поэтому могут производить АТФ посредством окислительного фосфорилирования . Таким образом, в крайне тяжелых случаях одним из вариантов лечения является спленэктомия . Это не останавливает разрушение эритроцитов, но помогает увеличить количество ретикулоцитов в организме, поскольку большая часть гемолиза происходит, когда ретикулоциты оказываются в ловушке гипоксической среды селезенки. Это снижает тяжелую анемию и необходимость переливания крови.

Эпидемиология

Дефицит пируваткиназы встречается во всем мире, однако в Северной Европе и Японии есть много случаев. Распространенность дефицита пируваткиназы составляет около 51 случая на миллион населения (по частоте генов ).

Смотрите также

Рекомендации

дальнейшее чтение

Внешние ссылки

Классификация
Внешние ресурсы