Биология депрессии - Biology of depression

Научные исследования показали, что разные области мозга демонстрируют измененную активность у людей с большим депрессивным расстройством (БДР) , и это вдохновляет сторонников различных теорий, которые стремятся определить биохимическое происхождение заболевания, в отличие от теорий, которые подчеркивают психологические или ситуативные причины. . Факторы, охватывающие эти причинные группы, включают дефицит магния , витамина D и триптофана в питательных веществах ситуативного происхождения, но с биологическим воздействием. На протяжении многих лет было предложено несколько теорий относительно биологической причины депрессии , в том числе теории, вращающиеся вокруг моноаминовых нейромедиаторов , нейропластичности , нейрогенеза , воспаления и циркадного ритма . Физические заболевания, включая гипотиреоз и митохондриальные заболевания , также могут вызывать депрессивные симптомы.

Нервные цепи, участвующие в депрессии, включают те, которые участвуют в генерации и регулировании эмоций, а также в вознаграждении. Аномалии обычно обнаруживаются в боковой префронтальной коре головного мозга, предполагаемая функция которой обычно связана с регулированием эмоций. Области, участвующие в генерации эмоций и вознаграждения, такие как миндалевидное тело , передняя поясная кора (ACC) , орбитофронтальная кора (OFC) и полосатое тело также часто участвуют. Эти области иннервируются моноаминергическими ядрами, и предварительные данные предполагают потенциальную роль аномальной моноаминергической активности.

Генетические факторы

Сложность изучения генов

Исторически исследования генов-кандидатов были в центре внимания. Однако, поскольку количество генов снижает вероятность выбора правильного гена-кандидата, высока вероятность ошибок типа I (ложноположительные результаты) . Исследования генов-кандидатов часто имеют ряд недостатков, включая частые ошибки генотипирования и недостаточную статистическую базу. Эти эффекты усугубляются обычной оценкой генов без учета взаимодействия генов. Эти ограничения отражаются в том факте, что ни один ген-кандидат не достиг полногеномного значения.

Кандидаты в гены

5-HTTLPR

5-HTTLPR или переносчика серотонина промотора гена «s короткий аллель , было связано с повышенным риском развития депрессии; Однако с 1990-х годов результаты были неоднозначными. Другие гены, которые были связаны с взаимодействием ген-среда, включают CRHR1 , FKBP5 и BDNF , первые два из которых связаны со стрессовой реакцией оси HPA , а последний участвует в нейрогенезе . Анализ генов-кандидатов 5-HTTLPR на депрессию не дал результатов в отношении его эффекта, либо отдельно, либо в сочетании с жизненным стрессом.

В исследовании 2003 года было высказано предположение, что взаимодействие генов и окружающей среды (GxE) может объяснить, почему жизненный стресс является предиктором депрессивных эпизодов у некоторых людей, но не у других, в зависимости от аллельной вариации промоторной области, связанной с переносчиком серотонина ( 5- HTTLPR ). Эта гипотеза широко обсуждалась как в научной литературе, так и в популярных средствах массовой информации, где ее окрестили «геном орхидеи», но окончательно не удалось воспроизвести в гораздо более крупных выборках, и наблюдаемые размеры эффекта в более ранней работе не согласуются с наблюдаемыми полигенность депрессии.

BDNF

Предполагается, что полиморфизм BDNF имеет генетическое влияние, но ранние результаты и исследования не удалось воспроизвести в более крупных выборках, а величина эффекта, обнаруженная с помощью более ранних оценок, несовместима с наблюдаемой полигенностью депрессии.

SIRT1 и LHPP

Исследование GWAS 2015 года с участием китайских женщин хань положительно выявило два варианта в интронных регионах рядом с SIRT1 и LHPP со значимой общегеномной ассоциацией.

Полиморфизм транспортера норэпинефрина

Попытки найти корреляцию между полиморфизмом переносчика норадреналина и депрессией дали отрицательные результаты.

Один обзор выявил несколько часто изучаемых генов-кандидатов. Гены, кодирующие рецепторы 5-HTT и 5-HT 2A, непоследовательно связаны с депрессией и ответом на лечение. Смешанные результаты были обнаружены для полиморфизма Val66Met нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) . Было обнаружено, что полиморфизм в гене триптофангидроксилазы предположительно связан с суицидальным поведением. Мета-анализ 182 генетических исследований с контролем случая, опубликованных в 2008 году, показал, что аполипопротеин E верепсилон 2 обладает защитным действием, а вставка или делеция GNB3 825T, MTHFR 677T, SLC6A4 44 п.н. и SLC6A3 40 п.н. генотип VNTR 9/10 создают риск.

Циркадный ритм

Депрессия может быть связана с теми же механизмами мозга, которые контролируют циклы сна и бодрствования.

Депрессия может быть связана с нарушениями циркадного ритма или биологических часов.

Хорошо синхронизированный циркадный ритм имеет решающее значение для поддержания оптимального здоровья . Неблагоприятные изменения и изменения циркадного ритма связаны с различными неврологическими расстройствами и расстройствами настроения, включая депрессию.

Спать

Нарушение сна - наиболее заметный симптом у депрессивных пациентов. Исследования электроэнцефалограмм сна показали характерные изменения депрессии, такие как снижение выработки сна с медленными движениями глаз, нарушение непрерывности сна и растормаживание сна с быстрым движением глаз (REM). Сон с быстрым движением глаз (REM) - стадия сновидений - может наступить быстро и интенсивно у депрессивных людей. Быстрый сон зависит от снижения уровня серотонина в стволе мозга и нарушается соединениями, такими как антидепрессанты, которые повышают серотонинергический тонус в структурах ствола мозга. В целом серотонинергическая система наименее активна во время сна и наиболее активна во время бодрствования. Продолжительное бодрствование из-за недосыпания активирует серотонинергические нейроны, что приводит к процессам, аналогичным терапевтическому эффекту антидепрессантов, таких как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). У людей, находящихся в депрессивном состоянии, после ночного недосыпания может заметно подняться настроение. Их терапевтический эффект может напрямую зависеть от увеличения центральной серотонинергической нейротрансмиссии, той же системы, которая влияет на циклы сна и бодрствования.

Световая терапия

Исследования влияния световой терапии на сезонное аффективное расстройство показывают, что недостаток света связан со снижением активности серотонинергической системы и нарушениями цикла сна, особенно с бессонницей. Воздействие света также нацелено на серотонинергическую систему, что подтверждает важную роль, которую эта система может играть при депрессии. Депривация сна и световая терапия нацелены на ту же систему нейротрансмиттеров и области мозга, что и антидепрессанты, и теперь используются в клинической практике для лечения депрессии. Светотерапия, лишение сна и смещение времени сна (терапия с опережением фазы сна) используются в комбинации для быстрого прерывания глубокой депрессии у людей, госпитализированных по поводу БДР (большого депрессивного расстройства).

Увеличение или уменьшение продолжительности сна, по-видимому, является фактором риска депрессии. У людей с БДР иногда наблюдаются суточные и сезонные колебания тяжести симптомов даже при несезонной депрессии. Улучшение дневного настроения было связано с активностью дорсальных нейронных сетей. Также наблюдалось повышение средней внутренней температуры. Одна из гипотез предполагала, что депрессия является результатом фазового сдвига.

Дневное воздействие света коррелирует со снижением активности переносчика серотонина, что может лежать в основе сезонности некоторых депрессий.

Моноамины

Иллюстрация основных элементов прототипа синапса . Синапсы - это промежутки между нервными клетками . Эти клетки преобразуют свои электрические импульсы в всплески химических ретрансляторов, называемых нейротрансмиттерами , которые перемещаются через синапсы к рецепторам на соседних клетках, вызывая электрические импульсы, которые распространяются по последним клеткам.

Моноамины - это нейротрансмиттеры, которые включают серотонин , дофамин , норадреналин и адреналин .

Моноаминовая гипотеза депрессии

Многие антидепрессанты резко повышают синаптические уровни нейромедиатора моноаминов, серотонина, но они также могут повышать уровни норадреналина и серотонина. Наблюдение за этой эффективностью привело к моноаминовой гипотезе депрессии , которая постулирует, что дефицит определенных нейротрансмиттеров ответственен за депрессию, и даже что определенные нейротрансмиттеры связаны со специфическими симптомами. Нормальный уровень серотонина связан с регулированием настроения и поведения, сном и пищеварением; норадреналин на реакцию « бей или беги» ; и дофамин для движения, удовольствия и мотивации. Некоторые также предложили взаимосвязь между моноаминами и фенотипами, такими как серотонин во сне и самоубийстве, норадреналин при дисфории, усталости, апатии, когнитивной дисфункции и дофамин при потере мотивации и психомоторных симптомах. Основным ограничением моноаминовой гипотезы депрессии является терапевтическая задержка между началом лечения антидепрессантами и предполагаемым улучшением симптомов. Одним из объяснений этого терапевтического отставания является то, что первоначальное повышение синаптического серотонина является временным, поскольку возбуждение серотонинергических нейронов в дорсальном шве адаптируется за счет активности ауторецепторов 5-HT 1A . Считается, что терапевтический эффект антидепрессантов возникает из-за десенсибилизации ауторецепторов в течение определенного периода времени, что в конечном итоге приводит к усилению активности серотонинергических нейронов.

Рецепторы моноаминов влияют на фосфолипазу С и аденилатциклазу внутри клетки. Зеленые стрелки означают стимуляцию, а красные стрелки - запрет. Рецепторы серотонина имеют синий цвет, норадреналин - оранжевый, дофаминовый - желтый. Фосфолипаза С и аденилатциклаза запускают сигнальный каскад, который включает или выключает гены в клетке. Достаточное количество АТФ из митохондрий требуется для этих последующих сигнальных событий. Рецептор 5HT-3 связан с побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта и не имеет отношения к другим рецепторам моноаминов.

Серотонин

Первоначальные исследования серотонина при депрессии изучали периферические показатели, такие как метаболит серотонина 5-гидроксииндолуксусная кислота (5-HIAA) и связывание тромбоцитов. Результаты в целом были противоречивыми и не могли распространяться на центральную нервную систему. Однако данные исследований связывания рецепторов и фармакологические проблемы предоставляют некоторые доказательства дисфункции нейротрансмиссии серотонина при депрессии. Серотонин может косвенно влиять на настроение, изменяя искажения эмоциональной обработки , которые наблюдаются как на когнитивном / поведенческом, так и на нервном уровне. Фармакологически снижение синтеза серотонина и фармакологическое усиление синаптического серотонина могут вызывать и ослаблять негативные аффективные искажения, соответственно. Эти предубеждения в эмоциональной обработке могут объяснить терапевтический разрыв.

Допамин

Хотя в дофаминергических системах наблюдались различные отклонения, результаты были противоречивыми. Люди с БДР имеют повышенную реакцию вознаграждения на декстроамфетамин по сравнению с контрольной группой, и было высказано предположение, что это является результатом гиперчувствительности дофаминергических путей из-за естественной гипоактивности. В то время как полиморфизмы рецепторов D4 и D3 были вовлечены в депрессию, ассоциации не были последовательно воспроизведены. Подобное несоответствие было обнаружено в патологоанатомических исследованиях, но различные агонисты дофаминовых рецепторов перспективны при лечении БДР. Есть некоторые свидетельства того, что у людей с меланхолической депрессией (задержка психомоторного развития) наблюдается снижение активности нигростриатного пути . Еще одним подтверждением роли дофамина в депрессии является постоянное обнаружение снижения спинномозговой жидкости и яремных метаболитов дофамина, а также патологоанатомические данные об изменении экспрессии дофаминового рецептора D3 и переносчика дофамина . Исследования на грызунах подтвердили потенциальный механизм, включающий вызванную стрессом дисфункцию дофаминергических систем.

Катехоламины

Сообщается о ряде доказательств, указывающих на снижение адренергической активности при депрессии. Результаты включают снижение активности тирозингидроксилазы, уменьшение размера голубого пятна, увеличение плотности альфа-2-адренергических рецепторов и снижение плотности альфа-1-адренергических рецепторов . Кроме того, нокаут переносчика норэпинефрина на моделях мышей увеличивает их устойчивость к стрессу, вовлекая норадреналин в депрессию.

Одним из методов, используемых для изучения роли моноаминов, является истощение моноаминов. Истощение запасов триптофана (предшественника серотонина), тирозина и фенилаланина (предшественников дофамина) действительно приводит к снижению настроения у людей с предрасположенностью к депрессии, но не у людей без предрасположенности. С другой стороны, подавление синтеза дофамина и норэпинефрина с помощью альфа-метил-пара-тирозина не всегда приводит к снижению настроения.

Моноаминоксидаза

Ответвление гипотезы моноаминов предполагает, что моноаминоксидаза А (МАО-А), фермент, метаболизирующий моноамины, может быть чрезмерно активен у людей с депрессией. Это, в свою очередь, приведет к снижению уровня моноаминов. Эта гипотеза получила поддержку в исследовании ПЭТ , которое обнаружило значительно повышенную активность МАО-А в головном мозге некоторых людей с депрессией. В генетических исследованиях изменения генов, связанных с МАО-А, не всегда были связаны с депрессией. Вопреки предположениям моноаминовой гипотезы, пониженная, но не повышенная активность МАО-А была связана с депрессивными симптомами у подростков. Эта связь наблюдалась только у подвергшейся жестокому обращению молодежи, указывая на то, что как биологические (гены МАО), так и психологические (жестокое обращение) факторы важны в развитии депрессивных расстройств. Кроме того, некоторые данные указывают на то, что в основе депрессии может лежать нарушение обработки информации в нейронных сетях, а не изменения химического баланса.

Ограничения

С 1990-х годов исследования выявили множество ограничений гипотезы моноаминов, и ее неадекватность подверглась критике в психиатрическом сообществе. Во-первых, дисфункция серотониновой системы не может быть единственной причиной депрессии. Не у всех пациентов, получавших антидепрессанты, наблюдается улучшение, несмотря на обычно быстрое повышение синаптического серотонина. Если действительно происходит значительное улучшение настроения, то обычно это происходит не раньше, чем через две-четыре недели. Одним из возможных объяснений этого отставания является то, что усиление активности нейротрансмиттера является результатом десенсибилизации ауторецепторов, которая может занять несколько недель. Интенсивные исследования не смогли найти убедительных доказательств первичной дисфункции конкретной моноаминовой системы у людей с БДР. Антидепрессанты, которые не действуют через моноаминную систему, такие как тианептин и опипрамол , известны давно. Также были противоречивые данные относительно уровней сывороточного 5-HIAA , метаболита серотонина. Эксперименты с фармакологическими агентами, вызывающими истощение моноаминов, показали, что это истощение не вызывает депрессии у здоровых людей. Другая проблема заключается в том, что препараты, разрушающие моноамины, могут на самом деле обладать антидепрессивными свойствами. Кроме того, некоторые утверждали, что депрессия может сопровождаться гиперсеротонергическим состоянием. Уже ограниченная, гипотеза моноаминов была еще более упрощена, когда была представлена ​​широкой публике.

Связывание рецептора

По состоянию на 2012 год попытки определить различия в экспрессии рецепторов нейромедиаторов или их функции в мозге людей с БДР с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) показали противоречивые результаты. Используя технологию визуализации ПЭТ и реагенты, доступные по состоянию на 2012 год, выяснилось, что рецептор D1 может быть недоэкспрессирован в полосатом теле людей с БДР. Литература по связыванию рецептора 5-HT 1A противоречива; однако он склоняется к общему уменьшению мезиотемпоральной коры. Связывание рецептора 5-HT 2A, по- видимому, не регулируется у людей с БДР. Результаты исследований связывания 5-HTT варьируются, но, как правило, указывают на более высокие уровни у людей с БДР. Результаты исследований связывания рецепторов D2 / D3 слишком противоречивы, чтобы делать какие-либо выводы. Доказательства подтверждают повышенную активность МАО у людей с БДР, и это может даже быть маркером признака (не изменяется в ответ на лечение). Связывание мускариновых рецепторов, по-видимому, увеличивается при депрессии и, учитывая динамику связывания лиганда, предполагает повышенную холинергическую активность.

Было проведено четыре метаанализа связывания рецепторов при депрессии: два - транспортера серотонина (5-HTT), один - 5-HT 1A и еще один - транспортера дофамина (DAT) . Один мета-анализ 5-HTT показал, что связывание было снижено в среднем мозге и миндалевидном теле , причем первое коррелировало с более старым возрастом, а второе - с тяжестью депрессии. Другой метаанализ 5-HTT, включая посмертные исследования связывания рецепторов и in vivo, показал, что, хотя исследования in vivo показали снижение 5-HTT в полосатом теле, миндалевидном теле и среднем мозге, посмертные исследования не выявили значимых ассоциаций. Было обнаружено, что 5-HT 1A снижается в передней поясной коре, мезиотемпоральной доле, островке и гиппокампе, но не в миндалине или затылочной доле. Наиболее часто используемые лиганды 5-HT 1A не замещаются эндогенным серотонином, что указывает на снижение плотности рецептора или сродства. Связывание переносчика дофамина не изменяется при депрессии.

Эмоциональная обработка и нейронные цепи

Эмоциональная предвзятость

Люди с БДР демонстрируют ряд предубеждений в эмоциональной обработке , например, склонность более негативно оценивать счастливые лица и склонность выделять больше ресурсов внимания на грустные выражения. У депрессивных людей также нарушено распознавание счастливых, злых, испытывающих отвращение, испуганных и удивленных лиц, но не грустных лиц. Функциональная нейровизуализация продемонстрировала гиперактивность различных областей мозга в ответ на отрицательные эмоциональные стимулы и гипоактивность в ответ на положительные стимулы. В одном метаанализе сообщалось, что субъекты с депрессией демонстрировали снижение активности в левой дорсолатеральной префронтальной коре и повышение активности в миндалине в ответ на негативные стимулы. Другой мета-анализ показал повышенную активность гиппокампа и таламуса в подгруппе пациентов с депрессией, которые не принимали лекарства, не пожилого возраста и не имели сопутствующих заболеваний. Было высказано предположение, что терапевтическая задержка антидепрессантов является результатом того, что антидепрессанты изменяют эмоциональную обработку, что приводит к изменениям настроения. Это подтверждается наблюдением, что как острое, так и субхроническое введение СИОЗС увеличивает реакцию на положительные лица. Лечение антидепрессантами, по-видимому, изменяет конгруэнтные предубеждения в лимбической , префронтальной и веретенообразной областях. Ответ dlPFC усиливается, а реакция миндалины ослабляется во время обработки отрицательных эмоций, первые из которых, как считается, отражают усиление регуляции сверху вниз. В веретенообразных извилинах и другие визуальные области обработки реагировать более сильно на положительные раздражители с лечением антидепрессантов, которые , как полагают , отражают положительное смещение на перерабатывающем. Эти эффекты, по-видимому, не являются уникальными для серотонинергических или норадренергических антидепрессантов, но также наблюдаются при других формах лечения, таких как глубокая стимуляция мозга .

Нейронные схемы

Один метаанализ функциональной нейровизуализации при депрессии выявил паттерн аномальной нейронной активности, предположительно отражающий предвзятость эмоциональной обработки. По сравнению с контрольной группой , у людей с БДР наблюдалась повышенная активность цепей в сети значимости (SN) , состоящей из пульвинарных ядер , островка и дорсальной передней поясной коры (dACC), а также снижение активности в регуляторных цепях, состоящих из полосатого тела. и dlPFC.

Представление лимбико-кортикально-полосато-паллидно-таламической цепи, как описано Drevets et al. 2008 г.

Нейроанатомическая модель, называемая лимбико-корковой моделью, была предложена для объяснения ранних биологических находок при депрессии. Модель пытается связать определенные симптомы депрессии с неврологическими отклонениями. Повышенная активность миндалевидного тела в состоянии покоя была предложена в качестве основы для размышлений, поскольку, как сообщается, стимуляция миндалевидного тела связана с навязчивым воспроизведением негативных воспоминаний. ACC был разделен на прегенуальную (pgACC) и субгенуальную области (sgACC) , при этом первая была электрофизиологически связана со страхом, а вторая метаболически вовлечена в печаль у здоровых субъектов. Было высказано предположение, что гиперактивность латеральных орбитофронтальных и островных областей, наряду с аномалиями в латеральных префронтальных областях, лежит в основе неадаптивных эмоциональных реакций, учитывая роль регионов в обучении за вознаграждение. Эта и другая модель, называемая «кортикально-полосатая модель», которая больше сосредоточена на аномалиях кортико-базальных ганглиев-таламо-кортикальной петли , были поддержаны недавней литературой. Сниженная активность полосатого тела, повышенная активность OFC и повышенная активность sgACC - все результаты согласуются с предложенными моделями. Однако сообщалось о снижении активности миндалины, в отличие от лимбико-корковой модели. Кроме того, только латеральные префронтальные области были модулированы лечением, что указывает на то, что префронтальные области являются маркерами состояния (т.е. зависят от настроения), в то время как подкорковые аномалии являются маркерами признаков (т.е. отражают восприимчивость).

Награда

В то время как тяжесть депрессии в целом не коррелирует с притуплением нейронной реакции на вознаграждение, ангедония напрямую коррелирует со снижением активности в системе вознаграждения . Изучение вознаграждения при депрессии ограничено неоднородностью в определении и концептуализации вознаграждения и ангедонии. Ангедония в широком смысле определяется как снижение способности испытывать удовольствие , но анкеты и клинические исследования редко проводят различие между мотивационным «желанием» и непрекращающимся «пристрастием». В то время как ряд исследований показывает, что пациенты с депрессией оценивают положительные стимулы менее позитивно и как менее возбуждающие, ряд исследований не обнаружили разницы. Более того, реакция на естественные поощрения, такие как сахароза , не ослабевает. Общее аффективное притупление может объяснить «ангедонические» симптомы депрессии, поскольку метаанализ как положительных, так и отрицательных стимулов показывает снижение оценки интенсивности. Поскольку ангедония является ярким симптомом депрессии, прямое сравнение депрессивных субъектов со здоровыми выявляет повышенную активацию субгенуальной передней поясной коры (sgACC) и пониженную активацию вентрального полосатого тела и, в частности, прилежащего ядра (NAcc) в ответ на положительный результат. стимулы. Хотя обнаружение сниженной активности NAcc во время парадигм вознаграждения довольно последовательное, NAcc состоит из функционально разнообразного диапазона нейронов, и пониженный сигнал, зависящий от уровня кислорода в крови (ЖИРНЫЙ) в этой области, может указывать на множество вещей, включая снижение афферентная активность или снижение тормозящего выхода. Тем не менее, эти области важны для обработки вознаграждения, и считается, что их дисфункция при депрессии лежит в основе ангедонии . Предполагается, что остаточная ангедония, на которую не действуют серотонинергические антидепрессанты, является результатом ингибирования высвобождения дофамина путем активации рецепторов 5-HT2C в полосатом теле. Ответ на вознаграждение в медиальной орбитофронтальной коре (OFC) ослабляется при депрессии, тогда как латеральный ответ OFC усиливается при наказании. Боковой OFC демонстрирует устойчивую реакцию на отсутствие вознаграждения или наказания, и считается, что это необходимо для изменения поведения в ответ на изменение непредвиденных обстоятельств. Гиперчувствительность к lOFC может привести к депрессии, производя эффект, аналогичный выученной беспомощности у животных.

Повышенный ответ в sgACC - постоянный результат исследований нейровизуализации с использованием ряда парадигм, включая задачи, связанные с вознаграждением. Лечение также связано с ослаблением активности sgACC, а ингибирование нейронов в гомологе sgACC грызунов, инфралимбической коре головного мозга (IL) , оказывает антидепрессивный эффект. Было высказано предположение, что гиперактивность sgACC приводит к депрессии за счет ослабления соматической реакции на вознаграждение или положительные стимулы. В отличие от исследований функциональной реакции на магнитно-резонансную томографию в sgACC во время выполнения задач, метаболизм в состоянии покоя снижен в sgACC. Однако это становится очевидным только при корректировке заметного уменьшения объема sgACC, связанного с депрессией; структурные аномалии очевидны на клеточном уровне, поскольку невропатологические исследования сообщают о снижении маркеров клеток sgACC. Модель депрессии, предложенная на основе этих результатов Drevets et al. предполагает, что снижение активности sgACC приводит к усилению активности симпатической нервной системы и притуплению обратной связи оси HPA. Активность sgACC также может не быть причиной депрессии, поскольку авторы одного обзора, в котором изучалась нейровизуализация у депрессивных субъектов во время эмоциональной регуляции, предположили, что паттерн повышенной активности sgACC отражает повышенную потребность в модуляции автоматических эмоциональных реакций при депрессии. Более обширное sgACC и общее префронтальное рекрутирование во время положительной эмоциональной обработки были связаны с притуплением подкорковой реакции на положительные эмоции и субъектной ангедонией. Авторы интерпретировали это как отражение подавления положительных эмоций за счет чрезмерного задействования префронтальной коры.

Нейроанатомия

В то время как ряд результатов нейровизуализации постоянно сообщается у людей с большим депрессивным расстройством, гетерогенность депрессивных групп затрудняет интерпретацию этих результатов. Например, усреднение по популяциям может скрыть результаты, относящиеся к определенным подгруппам; в то время как при депрессии сообщается о снижении активности dlPFC, в подгруппе может наблюдаться повышенная активность dlPFC. Усреднение также может дать статистически значимые результаты, такие как уменьшение объемов гиппокампа, которые действительно присутствуют в подгруппе субъектов. Из-за этих и других проблем, включая продольную устойчивость депрессии, большинство нейронных моделей, вероятно, неприменимы ко всем депрессиям.

Структурная нейровизуализация

Снижение GMV при MDD и BD

Мета-анализ, проведенный с использованием d-картирования на основе семян , сообщил об уменьшении серого вещества в ряде лобных областей. В одном метаанализе раннего начала общей депрессии сообщалось об уменьшении серого вещества в двусторонней передней поясной коре (ACC) и дорсомедиальной префронтальной коре (dmPFC). В одном метаанализе первого эпизода депрессии наблюдались отчетливые закономерности сокращения серого вещества в группах населения, не принимающих лекарства, и в смешанных группах населения; депрессия без лекарств была связана с сокращением правого дорсолатерального префронтального коры головного мозга , правой миндалины и правой нижней височной извилины ; Анализ комбинации депрессии без лекарств и лекарств показал уменьшение левой островковой доли, правой дополнительной моторной области и правой средней височной извилины. Другой обзор, в котором проводится различие между группами, принимающими лекарства, и группами, не принимающими лекарства, хотя и не ограничивается людьми с их первым эпизодом БДР, обнаружил сокращение комбинированной популяции в двусторонней верхней, правой средней и левой нижней лобной извилине, а также в двустороннем парагиппокампе . Сообщалось об увеличении таламического серого вещества и серого вещества ACC в популяциях, не принимающих и принимающих лекарства, соответственно. Мета-анализ, проведенный с использованием «оценки вероятности активации», сообщил об уменьшении парацингуляционной коры, dACC и миндалевидного тела.

Используя статистическое параметрическое картирование, один метаанализ повторил предыдущие данные об уменьшении серого вещества в ACC, медиальной префронтальной коре, нижней лобной извилине, гиппокампе и таламусе; однако также сообщалось о снижении содержания серого вещества в OFC и вентромедиальной префронтальной коре .

Были опубликованы два исследования депрессии от консорциума ENIGMA: одно - о толщине коры, а другое - о подкорковом объеме. Об уменьшении толщины коры сообщалось в двусторонних OFC, ACC, островке, средней височной извилине, веретенообразных извилинах и задней поясной корке, в то время как дефицит площади поверхности был обнаружен в медиальной затылочной, нижней теменной, орбитофронтальной и прецентральной областях. Подкорковые аномалии, включая уменьшение объемов гиппокампа и миндалины, которые были особенно выражены при депрессии с ранним началом.

БДР ассоциируется со снижением FA в ALIC и колене / теле CC.

Был проведен множественный мета-анализ исследований, оценивающих целостность белого вещества с использованием фракционной анизотропии (ФА) . Сообщалось о снижении FA в мозолистом теле (CC) как в группах пациентов, ранее не принимавших лекарства, так и в группах с большой депрессией. Степень снижения СС варьируется от исследования к исследованию. Сообщалось, что у людей с БДР, которые ранее не принимали антидепрессанты, наблюдается снижение только в теле КК и только в колене КК. С другой стороны, общие образцы MDD, как сообщается, имеют редукции в теле CC, теле и колене CC, и только колено CC. Сообщалось также об уменьшении FA в передней конечности внутренней капсулы (ALIC) и верхнем продольном пучке .

Функциональная нейровизуализация

В исследованиях активности состояния покоя использовался ряд индикаторов активности состояния покоя, включая региональную однородность (ReHO), амплитуду низкочастотных колебаний (ALFF), дробную амплитуду низкочастотных колебаний (fALFF), маркировку спина артерий (ASL) и Позитронно-эмиссионная томография измеряет регионарный церебральный кровоток или метаболизм.

Исследования с использованием ALFF и fALFF сообщили об увеличении активности ACC, причем первые в основном сообщают о более вентральных находках, а вторые - о дорсальных. Анализ сочетания исследований ALFF и CBF сходился на левой островковой доле, причем ранее не леченные люди имели повышенную активность островковой доли. Также сообщалось о повышенном CBF хвостатого отдела. Мета-анализ, объединяющий несколько индикаторов активности в состоянии покоя, показал повышенную активность передней поясной извилины, полосатого тела и таламуса, а также снижение активности левой островковой части, постцентральной извилины и веретенообразной извилины. Мета-анализ оценки вероятности активации (ALE) исследований состояния покоя ПЭТ / ОФЭКТ сообщил о снижении активности в левой островке, прегениальной и дорсальной передней поясной коре и повышенной активности в таламусе, хвостатом отделе, переднем гиппокампе и миндалевидном теле. По сравнению с метаанализом ALE исследований ПЭТ / ОФЭКТ, исследование с использованием многоядерного анализа плотности сообщило о гиперактивности только в пульвинарных ядрах таламуса.

Области мозга

Исследования мозга людей с БДР обычно показывают нарушенные модели взаимодействия между несколькими частями мозга. Несколько областей мозга задействованы в исследованиях, направленных на более полное понимание биологии депрессии:

Субгеновая поясная извилина

Исследования показали, что зона Бродмана 25 , также известная как субгеновая поясная извилина, метаболически гиперактивна при устойчивой к лечению депрессии . Эта область чрезвычайно богата переносчиками серотонина и считается управляющей обширной сети, включающей такие области, как гипоталамус и ствол мозга , которые влияют на изменения аппетита и сна; миндалине и островковой , которые влияют на настроение и тревогу; гиппокамп , который играет важную роль в формировании памяти; и некоторые части лобной коры, отвечающие за самооценку. Таким образом, нарушения в этой области или меньший, чем обычно, размер этой области способствует депрессии. Стимуляция глубокого мозга была нацелена на эту область, чтобы снизить его активность у людей с устойчивой к лечению депрессией.

Префронтальная кора

В одном обзоре сообщалось о пониженной активности в префронтальной коре головного мозга у пациентов с депрессией по сравнению с контрольной группой . Префронтальная кора участвует в эмоциональной обработке и регуляции, и дисфункция этого процесса может быть связана с этиологией депрессии. Одно исследование, посвященное лечению антидепрессантами, показало увеличение активности ПФУ в ответ на прием антидепрессантов. Один метаанализ, опубликованный в 2012 году, показал, что области префронтальной коры гипоактивны в ответ на негативные стимулы у людей с БДР. Одно исследование показало, что области префронтальной коры являются частью сети регионов, включая дорсальную и прегенуальную поясную извилину, двустороннюю среднюю лобную извилину, островок и верхнюю височную извилину, которые, по-видимому, гипоактивны у людей с БДР. Однако авторы предупредили, что критерии исключения, непоследовательность и небольшие выборки ограничивают результаты.

Миндалевидное тело

Миндалевидное тело, структура, участвующая в эмоциональной обработке, кажется гиперактивной у людей с большим депрессивным расстройством. Миндалевидное тело у пациентов с депрессией, не получавших медикаментозное лечение, как правило, меньше, чем у тех, кто принимал лекарства, однако совокупные данные не показывают разницы между депрессивными и здоровыми людьми. Во время задач по обработке эмоций правая миндалина более активна, чем левая, однако во время когнитивных задач различий нет, и в состоянии покоя только левая миндалина кажется более гиперактивной. Однако одно исследование не обнаружило разницы в активности миндалины во время выполнения задач по обработке эмоций.

Гиппокамп

Атрофия гиппокампа наблюдалась во время депрессии, что согласуется с животными моделями стресса и нейрогенеза.

Стресс может вызывать депрессию и подобные депрессии симптомы из-за моноаминергических изменений в нескольких ключевых областях мозга, а также подавления нейрогенеза в гиппокампе. Это приводит к изменению в областях мозга, связанных с эмоциями и познанием, а также к дисфункции оси HPA. Из-за дисфункции эффекты стресса могут усугубляться, в том числе его влияние на 5-HT. Кроме того, некоторые из этих эффектов отменяются действием антидепрессантов, которое может действовать за счет усиления нейрогенеза в гиппокампе. Это приводит к восстановлению активности HPA и реактивности на стресс, таким образом восстанавливая вредные эффекты, вызванные стрессом на 5-HT.

Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси представляет собой цепочку эндокринных структур, которые активируются в ходе реакции организма на стресс - различного рода. Ось HPA включает три структуры: гипоталамус, который высвобождает CRH, который стимулирует гипофиз к высвобождению АКТГ, который стимулирует надпочечники высвобождать кортизол. Кортизол отрицательно влияет на гипофиз и гипоталамус. У людей с БДР часто проявляется повышенная активация у людей с депрессией, но механизм этого еще не известен. Повышенный базальный уровень кортизола и аномальная реакция на дексаметазон наблюдались у людей с БДР. Предполагается, что стресс в раннем возрасте является потенциальной причиной дисфункции HPA. Регуляция оси HPA может быть исследована с помощью тестов подавления дексаметазона, которые проверяют механизмы обратной связи. Неподавление дексаметазона - частая находка при депрессии, но недостаточно последовательная, чтобы ее можно было использовать в качестве диагностического инструмента. Изменения оси HPA ответственны за некоторые изменения, такие как снижение минеральной плотности костной ткани и увеличение веса у людей с БДР. Один из препаратов, кетоконазол, который в настоящее время находится в стадии разработки, показал себя многообещающим в лечении БДР.

Нейрогенез гиппокампа

Снижение нейрогенеза в гиппокампе приводит к уменьшению объема гиппокампа. Генетически меньший гиппокамп был связан с пониженной способностью обрабатывать психологические травмы и внешний стресс и последующей предрасположенностью к психологическим заболеваниям. Депрессия без семейного риска или детской травмы связана с нормальным объемом гиппокампа, но с локальной дисфункцией.

Модели животных

Существует ряд моделей депрессии на животных, но они ограничены тем, что депрессия включает в себя в первую очередь субъективные эмоциональные изменения. Однако некоторые из этих изменений отражаются в физиологии и поведении, последнее является целью многих животных моделей. Эти модели обычно оцениваются по четырем аспектам достоверности; отражение в модели основных симптомов; прогностическая достоверность модели; обоснованность модели в отношении человеческих характеристик этиологии; и биологическая достоверность.

Используются разные модели для индукции депрессивного поведения; нейроанатомические манипуляции, такие как обонятельная бульбэктомия или специальные манипуляции с оптогенетикой; генетические модели, такие как нокаут 5-HT1A или селективно выведенные животные; модели, включающие манипуляции с окружающей средой, связанные с депрессией у людей, включая хронический легкий стресс, стресс в раннем возрасте и приобретенную беспомощность. Достоверность этих моделей в отношении выработки депрессивного поведения можно оценить с помощью ряда поведенческих тестов. Ангедонию и мотивационный дефицит можно, например, оценить путем изучения уровня взаимодействия животного с поощрительными стимулами, такими как сахароза или внутричерепная самостимуляция. Симптомы тревоги и раздражения можно оценить с помощью исследовательского поведения в присутствии стрессовой или новой среды, такой как тест в открытом поле, кормление с подавлением новизны или приподнятый крестообразный лабиринт. Усталость, психомоторную бедность и возбуждение можно оценить с помощью двигательной активности, груминга и тестов в открытом поле.

Модели на животных обладают рядом ограничений из-за природы депрессии. Некоторые основные симптомы депрессии, такие как размышления, низкая самооценка, чувство вины и подавленное настроение, не могут быть оценены у животных, поскольку они требуют субъективного отчета. С эволюционной точки зрения, поведенческие корреляты поражения потери считаются адаптивной реакцией для предотвращения дальнейшей потери. Следовательно, попытки смоделировать депрессию, направленную на то, чтобы вызвать поражение или отчаяние, на самом деле могут отражать адаптацию, а не болезнь. Более того, хотя депрессия и тревожность часто сопутствуют друг другу, разобщить их на животных моделях сложно. Фармакологическая оценка валидности часто не связана с клинической фармакотерапией, поскольку большинство скрининговых тестов оценивают острые эффекты, в то время как антидепрессанты обычно действуют через несколько недель у людей.

Нейросхемы

Области, участвующие в вознаграждении, являются обычными мишенями для манипуляций в моделях депрессии на животных, включая прилежащее ядро ​​(NAc), вентральную тегментальную область (VTA) , вентральный паллидум (VP) , латеральную габенулу (LHb) и медиальную префронтальную кору (mPFC) . Предварительные исследования фМРТ на людях демонстрируют повышенную активность LHb при депрессии. Боковая габенула проецируется на RMTg, чтобы управлять ингибированием дофаминовых нейронов в VTA во время пропуска вознаграждения. На животных моделях депрессии сообщалось о повышенной активности нейронов LHb, которые проецируются в вентральную область покрышки (якобы снижая высвобождение дофамина). LHb также проецирует отвращение к реактивным нейронам mPFC, которые могут обеспечивать косвенный механизм для создания депрессивного поведения. Усвоенная беспомощность, индуцированная потенцированием синапсов LHb, отменяется лечением антидепрессантами, обеспечивая прогностическую достоверность. Ряд факторов, влияющих на LHb, был вовлечен в формирование депрессивного поведения. Подавление ГАМКергических проекций от NAc к LHb снижает обусловленное предпочтение места, вызванное социальной агрессией, а активация этих окончаний вызывает CPP. Активизация вентрального паллидума также усиливается при депрессии, вызванной стрессом, эффект, который является фармакологически обоснованным, и молчание этих нейронов смягчает поведенческие корреляты депрессии. Предварительные данные in vivo, полученные от людей с БДР, предполагают нарушения в передаче сигналов дофамина. Это привело к ранним исследованиям активности VTA и манипуляций на животных моделях депрессии. Массивное разрушение нейронов VTA усиливает депрессивное поведение, в то время как нейроны VTA уменьшают возбуждение в ответ на хронический стресс. Однако более поздние специфические манипуляции с VTA дают разные результаты, с конкретной моделью животного, продолжительностью манипуляции с VTA, методом манипуляции с VTA и субрегионом манипуляции с VTA - все это потенциально может привести к различным результатам. Депрессивные симптомы, вызванные стрессом и социальным поражением, включая ангедонию, связаны с потенцированием возбуждающих входов в средние шиповатые нейроны, экспрессирующие дофамин D2-рецептор (D2-MSN), и подавлением возбуждающих входов в средние шиповатые нейроны, экспрессирующие допаминовый D1-рецептор (D1-MSNs). ). Оптогенетическое возбуждение D1-MSN облегчает депрессивные симптомы и приносит пользу, тогда как то же самое с D2-MSN усиливает депрессивные симптомы. Возбуждение глутаминергических входов из вентрального гиппокампа снижает социальные взаимодействия, а усиление этих проекций повышает восприимчивость к депрессии, вызванной стрессом. Манипуляции с различными участками mPFC могут вызывать и ослаблять депрессивное поведение. Например, ингибирование нейронов mPFC, специфичное для интралимбической коры головного мозга, ослабляет депрессивное поведение. Противоречивые результаты, связанные со стимуляцией mPFC, по сравнению с относительно конкретными данными в инфралимбической коре, предполагают, что прелимбическая кора и инфралимбическая кора могут опосредовать противоположные эффекты. Проекции мПФК в ядра шва в значительной степени являются ГАМКергическими и подавляют возбуждение серотонинергических нейронов. Специфическая активация этих областей снижает неподвижность в тесте принудительного плавания, но не влияет на поведение в открытом поле или принудительное плавание. Подавление шва смещает поведенческий фенотип неконтролируемого стресса к фенотипу, более близкому к фенотипу контролируемого стресса.

Измененная нейропластичность

Недавние исследования привлекли внимание к роли измененной нейропластичности при депрессии. Обзор обнаружил конвергенцию трех явлений:

  1. Хронический стресс снижает синаптическую и дендритную пластичность
  2. Субъекты с депрессией демонстрируют признаки нарушения нейропластичности (например, укорочение и уменьшение сложности дендритных деревьев).
  3. Антидепрессанты могут усиливать нейропластичность как на молекулярном, так и на дендритном уровне.

Вывод состоит в том, что нарушение нейропластичности является основным признаком депрессии и устраняется антидепрессантами.

Уровни BDNF в крови у людей с БДР значительно повышаются при лечении антидепрессантами и коррелируют со снижением симптомов. Посмертные исследования и модели на крысах демонстрируют снижение плотности нейронов в префронтальной коре головного мозга у людей с БДР. Модели на крысах демонстрируют гистологические изменения, согласующиеся с результатами МРТ у людей, однако исследования нейрогенеза у людей ограничены. Антидепрессанты, по-видимому, обращают вспять изменения нейрогенеза как у животных, так и у людей.

Воспаление

Различные обзоры показали, что общее воспаление может играть роль в депрессии. Один метаанализ цитокинов у людей с БДР выявил повышенные уровни провоспалительного IL-6 и TNF-a по сравнению с контрольной группой. Первые теории появились, когда было замечено, что терапия интерфероном вызывает депрессию у большого числа людей, получающих ее. Мета-анализ уровней цитокинов у людей с БДР показал повышенные уровни ИЛ-1 , ИЛ-6 , С-реактивного белка , но не ИЛ-10 . Повышенное количество Т-клеток, представляющих маркеры активации, уровни неоптерина , гамма-интерферона , sTNFR и рецепторы IL-2, наблюдаются при депрессии. Были выдвинуты гипотезы о различных источниках воспаления при депрессивном заболевании, включая травмы, проблемы со сном, диету, курение и ожирение. Цитокины, манипулируя нейротрансмиттерами, участвуют в формировании болезненного поведения, которое частично перекликается с симптомами депрессии. Предполагается, что на нейротрансмиттеры влияют дофамин и серотонин, которые являются обычными мишенями для антидепрессантов. Индуцирование индоламин-2,3-диоксигеназы цитокинами было предложено как механизм, с помощью которого иммунная дисфункция вызывает депрессию. В одном обзоре обнаружена нормализация уровня цитокинов после успешного лечения депрессии. Мета-анализ, опубликованный в 2014 году, показал, что использование противовоспалительных препаратов, таких как НПВП и исследуемых ингибиторов цитокинов, снижает депрессивные симптомы. Упражнения могут действовать как стрессор, снижая уровни IL-6 и TNF-a и увеличивая уровни IL-10, противовоспалительного цитокина.

Воспаление также тесно связано с метаболическими процессами у человека. Например, низкий уровень витамина D связан с повышенным риском депрессии. Роль метаболических биомаркеров при депрессии - область активных исследований. Недавняя работа исследовала потенциальную связь между стеринами плазмы и тяжестью депрессивных симптомов.

Окислительный стресс

Было обнаружено, что маркер окисления ДНК, 8-оксо-2'-дезоксигуанозин , повышен как в плазме, так и в моче людей с БДР. Это наряду с обнаружением повышенных уровней F2-изопростанов в крови, моче и спинномозговой жидкости указывает на повышенное повреждение липидов и ДНК у людей с БДР. Исследования с 8-оксо-2 'дезоксигуанозином различались в зависимости от методов измерения и типа депрессии, но уровень F2-изопростана был одинаковым для разных типов депрессии. В качестве возможных причин авторы предложили факторы образа жизни, нарушение регуляции оси HPA, иммунной системы и автономной нервной системы. Другой метаанализ обнаружил аналогичные результаты в отношении продуктов окислительного повреждения, а также снижения окислительной способности. Окислительное повреждение ДНК может играть роль в БДР.

Митохондриальная дисфункция:

Повышенные маркеры окислительного стресса по сравнению с контрольной группой были обнаружены у людей с БДР. Эти маркеры включают высокие уровни RNS и ROS, которые, как было показано, влияют на хроническое воспаление, повреждая цепь переноса электронов и биохимические каскады в митохондриях . Это снижает активность ферментов дыхательной цепи, что приводит к дисфункции митохондрий. Мозг потребляет много энергии и имеет небольшую способность накапливать глюкозу в виде гликогена и поэтому сильно зависит от митохондрий. Дисфункция митохондрий связана с ослаблением нейропластичности, наблюдаемым в подавленном мозге.

Теория крупномасштабных сетей мозга

Вместо изучения одной области мозга изучение крупномасштабных мозговых сетей - это еще один подход к пониманию психических и неврологических расстройств, подтвержденный недавними исследованиями, которые показали, что в эти расстройства вовлечены несколько областей мозга. Понимание сбоев в этих сетях может дать важную информацию о вмешательствах для лечения этих расстройств. Недавняя работа предполагает, что в психопатологии важны по крайней мере три крупномасштабные сети мозга:

Центральная исполнительная сеть

Центральная исполнительная сеть состоит из лобно-теменных областей, в том числе дорсолатеральной префронтальная кора и боковой задняя теменная кору головного мозга. Эта сеть участвует в когнитивных функциях высокого уровня, таких как поддержание и использование информации в рабочей памяти , решение проблем и принятие решений. Недостатки в этой сети характерны для большинства серьезных психических и неврологических расстройств, включая депрессию. Поскольку эта сеть имеет решающее значение для повседневной жизни, те, кто находится в депрессии, могут проявлять нарушения в основных действиях, таких как сдача тестов и решительность.

Сеть в режиме по умолчанию

Сеть режима по умолчанию включает хабы в префронтальной коре и задней поясной извилине, с другими выступающими областями сети в медиальной височной доле и угловой извилине. Сеть режима по умолчанию обычно активна во время блуждания ума и размышлений о социальных ситуациях. Напротив, во время конкретных задач, исследуемых в когнитивной науке (например, простых задач на внимание), сеть по умолчанию часто отключается. Исследования показали, что регионы в сети режима по умолчанию (включая медиальную префронтальную кору и заднюю поясную извилину) проявляют большую активность, когда участники в депрессии размышляют (то есть когда они участвуют в повторяющемся сосредоточенном на себе мышлении), чем когда обычные здоровые участники размышляют. Люди с БДР также демонстрируют повышенную связь между сетью режима по умолчанию и субгенуальной поясной извилиной и прилегающей к ней вентромедиальной префронтальной корой по сравнению со здоровыми людьми, людьми с деменцией или аутизмом. Многочисленные исследования показывают, что субгеновая поясная извилина играет важную роль в дисфункции, характерной для большой депрессии. Повышенная активация в сети режима по умолчанию во время руминации и нетипичная связь между регионами основного режима по умолчанию и субгенуальной поясной извилиной может лежать в основе склонности депрессивного человека «застревать» в негативных, сосредоточенных на себе мыслях, которые часто характеризуют депрессию. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы получить точное представление о том, как эти сетевые взаимодействия соотносятся с конкретными симптомами депрессии.

Сеть значимости

Сеть выступов представляет собой сеть поясной извилины и передней покрышки, которая включает центральные узлы в передней поясной извилине и передней островковой части. Заметность сеть является крупномасштабной сети мозга участвуют в выявлении и ориентирование наиболее актуальных внешних стимулов и внутренних событий представляются. У людей, которые имеют склонность к негативным эмоциональным состояниям (высокие баллы по показателям невротизма ), наблюдается увеличение правого переднего островка во время принятия решения, даже если решение уже принято. Считается, что эта атипично высокая активность в правой передней островке способствует возникновению негативных и тревожных переживаний. При большом депрессивном расстройстве тревога часто является частью эмоционального состояния, характеризующего депрессию.

использованная литература

дальнейшее чтение