Гистоновая деацетилаза 2 - Histone deacetylase 2
Гистондеацетилазу 2 ( HDAC2 ) представляет собой фермент , который у человека кодируется HDAC2 геном . Он принадлежит к классу гистондеацетилазы ферментов, ответственных за удаление ацетильных групп с остатков лизина в N-концевой области ядер гистонов (H2A, H2B, H3 и H4). Как таковой, он играет важную роль в экспрессии генов, способствуя образованию комплексов репрессоров транскрипции, и по этой причине часто считается важной мишенью для лечения рака.
Хотя функциональная роль класса, к которому принадлежит HDAC2, была тщательно изучена, механизм, с помощью которого HDAC2 взаимодействует с гистоновыми деацетилазами других классов, еще не выяснен. HDAC2 широко регулируется протеинкиназой 2 (CK2) и протеинфосфатазой 1 (PP1) , но биохимический анализ показывает, что его регуляция является более сложной (о чем свидетельствует сосуществование HDAC1 и HDAC2 в трех различных белковых комплексах). По существу, механизм, с помощью которого регулируется HDAC2, все еще неясен в силу его различных взаимодействий, хотя механизм, включающий p300 / CBP-ассоциированный фактор и HDAC5, был предложен в контексте сердечного перепрограммирования.
Обычно HDAC2 считается предполагаемой мишенью для лечения различных заболеваний из-за его участия в прогрессировании клеточного цикла. В частности, HDAC2 было показано, играют определенную роль в гипертрофии сердца , болезнь Альцгеймера , болезнь Паркинсона , острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), остеосаркомы и рак желудка .
Устройство и механизм
HDAC2 принадлежит к первому классу гистоновых деактилаз. Активный центр HDAC2 содержит ион Zn 2+, координированный с карбонильной группой лизинового субстрата и молекулы воды. Ион металла облегчает нуклеофильную атаку карбонильной группы координированной молекулой воды, что приводит к образованию тетраэдрического промежуточного соединения. Этот промежуточный продукт на мгновение стабилизируется взаимодействием водородных связей и координацией металлов, пока в конечном итоге не разрушится, что приведет к деацетилированию остатка лизина.
Активный центр HDAC2 состоит из липофильной трубки, ведущей от поверхности к каталитическому центру, и «ножного кармана», содержащего в основном молекулы воды. Активный сайт связан с Gly154, Phe155, His183, Phe210 и Leu276. Карман для ног подключен к Tyr29, Met35, Phe114 и Leu144.
Функция
Этот генный продукт принадлежит к семейству гистондеацетилаз . Гистоновые деацетилазы действуют через образование больших мультибелковых комплексов и отвечают за деацетилирование остатков лизина в N-концевой области ядер гистонов (H2A, H2B, H3 и H4). Этот белок также образует комплексы репрессоров транскрипции, связываясь со многими различными белками, включая YY1, фактор транскрипции «цинковые пальцы» млекопитающих. Таким образом, он играет важную роль в регуляции транскрипции, прогрессии клеточного цикла и событиях развития.
Актуальность болезни
Сердечная гипертрофия
Было показано, что HDAC2 играет роль в регуляторном пути сердечной гипертрофии. Было показано, что дефицит HDAC2 смягчает гипертрофию сердца в сердцах, подвергшихся гипертрофическим стимулам. Однако у трансгенных мышей HDAC2 с инактивированной киназой гликогенсинтазы 3beta (Gsk3beta) гипертрофия наблюдалась с большей частотой. У мышей с активированными ферментами Gsk3beta и дефицитом HDAC2 чувствительность к гипертрофическому стимулу наблюдалась с большей скоростью. Результаты предполагают регуляторную роль HDAC2 и GSk3beta.
Были предложены механизмы, с помощью которых HDAC2 реагирует на гипертрофический стресс, хотя общего согласия не достигнуто. Один предполагаемый механизм выдвигает зависимое от казеинкиназы фосфорилирование HDAC2, тогда как более свежий механизм предполагает, что ацетилирование регулируется с помощью p300 / CBP-ассоциированного фактора и HDAC5 .
Болезнь Альцгеймера
Было обнаружено, что у пациентов с болезнью Альцгеймера наблюдается снижение экспрессии нейрональных генов. Кроме того, недавнее исследование показало, что ингибирование HDAC2 с помощью c-Abl путем фосфорилирования тирозина предотвращает когнитивные и поведенческие нарушения у мышей с болезнью Альцгеймера. Результаты исследования подтверждают роль c-Abl и HDAC2 в сигнальном пути экспрессии генов у пациентов с болезнью Альцгеймера. В настоящее время попытки синтезировать ингибитор HDAC2 для лечения болезни Альцгеймера основаны на фармакофоре с четырьмя характеристиками: один акцептор водородной связи, один донор водородной связи и два ароматических кольца.
болезнь Паркинсона
Ингибиторы HDAC считаются потенциальным средством лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона . Болезнь Паркинсона обычно сопровождается увеличением количества микроглиальных белков в черной субстанции головного мозга. Доказательства in vivo показали корреляцию между количеством белков микроглии и повышающей регуляцией HDAC2. Поэтому считается, что ингибиторы HDAC2 могут быть эффективными при лечении вызванной микроглией потери дофаминергических нейронов в головном мозге.
Противораковая терапия
Изучена роль HDAC2 в различных формах рака, таких как остеосаркома, рак желудка и острый миелоидный лейкоз. Текущие исследования сосредоточены на создании ингибиторов, которые уменьшают активацию HDAC2.
Взаимодействия
Было показано, что гистоновая деацетилаза 2 взаимодействует с:
- Атаксия, телеангиэктазия и Rad3-связанные ,
- BUB3 ,
- CDC20 ,
- CDH1 ,
- CHD3 ,
- CHD4 ,
- DNMT1 ,
- EED ,
- ЭЖ2 и
- FKBP3 ,
- GATA4 ,
- GTF2I ,
- HDAC10 ,
- HDAC1 ,
- HMG20B ,
- HSPA4 ,
- Фактор клетки-хозяина C1 ,
- MTA1 ,
- MTA2 ,
- MXD1 ,
- Mad1 ,
- Метил-CpG-связывающий домен, белок 2 ,
- PHF21A ,
- PPP1R8 ,
- RBBP4 ,
- RCOR1 ,
- РЕЛА ,
- Белок ретинобластомы ,
- SAP30 ,
- SIN3A ,
- SMARCA5 ,
- SNW1 ,
- SUV39H1 , г.
- Фактор транскрипции Sp1 ,
- Фактор транскрипции Sp3 ,
- TOP2B и
- ГГ1 .
Смотрите также
использованная литература
дальнейшее чтение
- Аринджер Дж (август 2000 г.). «Комплексы гистондеацетилазы NuRD и SIN3 в разработке». Тенденции в генетике . 16 (8): 351–6. DOI : 10.1016 / S0168-9525 (00) 02066-7 . PMID 10904264 .
- Verdin E, Dequiedt F, Kasler HG (май 2003 г.). «Гистоновые деацетилазы класса II: универсальные регуляторы» (PDF) . Тенденции в генетике . 19 (5): 286–93. DOI : 10.1016 / S0168-9525 (03) 00073-8 . PMID 12711221 .
- Чжан Ю., Дюфау М.Л. (июнь 2003 г.). «Двойные механизмы регуляции транскрипции гена рецептора лютеинизирующего гормона ядерными орфанными рецепторами и комплексами гистондеацетилазы» . Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 85 (2–5): 401–14. DOI : 10.1016 / S0960-0760 (03) 00230-9 . PMID 12943729 . S2CID 28512341 .
- Фурукава Ю., Каваками Т., Судо К., Инадзава Дж., Мацумине А., Акияма Т., Накамура И. (1996). «Выделение и картирование человеческого гена (RPD3L1), который гомологичен RPD3, фактору транскрипции в Saccharomyces cerevisiae». Цитогенетика и клеточная генетика . 73 (1–2): 130–3. DOI : 10,1159 / 000134323 . PMID 8646880 .
- Ян В.М., Иноуе С., Цзэн Й., Берсс Д., Сето Э. (ноябрь 1996 г.). «Репрессия транскрипции с помощью YY1 опосредуется взаимодействием с млекопитающим, гомологом глобального регулятора дрожжей RPD3» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (23): 12845–50. Bibcode : 1996PNAS ... 9312845Y . DOI : 10.1073 / pnas.93.23.12845 . PMC 24008 . PMID 8917507 .
- Laherty CD, Ян В.М., Сун Дж. М., Дэви-младший, Сето Э., Эйзенман Р. Н. (май 1997 г.). «Гистоновые деацетилазы, связанные с корепрессором mSin3, опосредуют безумную репрессию транскрипции» . Cell . 89 (3): 349–56. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80215-9 . PMID 9150134 . S2CID 13490886 .
- Чжан Ю., Иратни Р., Эрдджумент-Бромаж Х, Темпст П., Рейнберг Д. (май 1997 г.). «Гистоновые деацетилазы и SAP18, новый полипептид, являются компонентами комплекса Sin3 человека» . Cell . 89 (3): 357–64. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80216-0 . PMID 9150135 .
- Ян В.М., Яо Ю.Л., Сунь Дж.М., Дэви-младший, Сэто Э. (октябрь 1997 г.). «Выделение и характеристика кДНК, соответствующих дополнительному члену семейства генов гистондеацетилазы человека» . Журнал биологической химии . 272 (44): 28001–7. DOI : 10.1074 / jbc.272.44.28001 . PMID 9346952 .
- Hassig CA, Tong JK, Fleischer TC, Owa T, Grable PG, Ayer DE, Schreiber SL (март 1998 г.). «Роль активности гистондеацетилазы в HDAC1-опосредованной репрессии транскрипции» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (7): 3519–24. Bibcode : 1998PNAS ... 95.3519H . DOI : 10.1073 / pnas.95.7.3519 . PMC 19868 . PMID 9520398 .
- Randhawa GS, Bell DW, Testa JR, Feinberg AP (июль 1998 г.). «Идентификация и картирование гомологов гена модификатора ацетилирования гистонов человека». Геномика . 51 (2): 262–9. DOI : 10.1006 / geno.1998.5370 . PMID 9722949 .
- Чжан Ю., Лерой Г., Силиг Х.П., Лейн В.С., Рейнберг Д. (октябрь 1998 г.). «Специфический для дерматомиозита аутоантиген Mi2 является компонентом комплекса, содержащего гистондеацетилазу и активность ремоделирования нуклеосом» . Cell . 95 (2): 279–89. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81758-4 . PMID 9790534 . S2CID 18786866 .
- Тонг Дж. К., Хассиг Калифорния, Шницлер Г. Р., Кингстон Р. Э., Шрайбер С. Л. (октябрь 1998 г.). «Деацетилирование хроматина АТФ-зависимым комплексом ремоделирования нуклеосом». Природа . 395 (6705): 917–21. Bibcode : 1998Natur.395..917T . DOI : 10,1038 / 27699 . PMID 9804427 . S2CID 4355885 .
- Се Дж. Дж., Чжоу С., Чен Л., Янг Д. Б., Хейворд С. Д. (январь 1999 г.). «CIR, корепрессор, связывающий фактор связывания ДНК CBF1 с гистондеацетилазным комплексом» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (1): 23–8. Bibcode : 1999PNAS ... 96 ... 23H . DOI : 10.1073 / pnas.96.1.23 . PMC 15086 . PMID 9874765 .
- Yarden RI, Brody LC (апрель 1999 г.). «BRCA1 взаимодействует с компонентами гистондеацетилазного комплекса» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (9): 4983–8. Bibcode : 1999PNAS ... 96.4983Y . DOI : 10.1073 / pnas.96.9.4983 . PMC 21803 . PMID 10220405 .
- Койпалли Дж., Ренольд А., Ким Дж., Георгопулос К. (июнь 1999 г.). «Репрессия со стороны Ikaros и Aiolos опосредуется комплексами гистондеацетилазы» . Журнал EMBO . 18 (11): 3090–100. DOI : 10.1093 / emboj / 18.11.3090 . PMC 1171390 . PMID 10357820 .
- Чжан Й., Нг Х. Х., Эрдджумент-Бромаж Х., Темпст П., Берд А., Рейнберг Д. (август 1999 г.). «Анализ субъединиц NuRD выявляет основной комплекс гистондеацетилазы и связь с метилированием ДНК» . Гены и развитие . 13 (15): 1924–35. DOI : 10.1101 / gad.13.15.1924 . PMC 316920 . PMID 10444591 .
- Нг Х. Х., Чжан Й., Хендрих Б., Джонсон К. А., Тернер Б. М., Эрдджумент-Бромаж Х., Темпст П., Рейнберг Д., Берд А. (сентябрь 1999 г.). «MBD2 представляет собой репрессор транскрипции, принадлежащий гистондеацетилазному комплексу MeCP1». Генетика природы . 23 (1): 58–61. DOI : 10,1038 / 12659 . hdl : 1842/684 . PMID 10471499 . S2CID 6147725 .
- Wade PA, Gegonne A, Jones PL, Ballestar E, Aubry F, Wolffe AP (сентябрь 1999 г.). «Комплекс Mi-2 сочетает метилирование ДНК с ремоделированием хроматина и деацетилированием гистонов». Генетика природы . 23 (1): 62–6. DOI : 10,1038 / 12664 . PMID 10471500 . S2CID 52868103 .
- Лай А., Ли Дж. М., Ян В. М., Де Каприо Дж. А., Кэлин В. Г., Сето Е., Брантон П. Э. (октябрь 1999 г.). «RBP1 задействует как зависимую от гистондеацетилазы, так и независимую репрессивную активность белков семейства ретинобластомы» . Молекулярная и клеточная биология . 19 (10): 6632–41. DOI : 10.1128 / mcb.19.10.6632 . PMC 84642 . PMID 10490602 .
внешние ссылки
- Белок HDAC2 +, + человеческий по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
- FactorBook HDAC2
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q92769 (гистоновая деацетилаза 2) в PDBe-KB .
