Болезнь Ниманна – Пика, тип C - Niemann–Pick disease, type C
| Болезнь Ниманна – Пика, тип C | |
|---|---|
 | |
| Болезнь Ниманна – Пика, тип C связан с мутациями NPC1 | |
| Специальность |
Эндокринология , неврология 
|
Тип С Ниманна-Пика ( NPC ) (в просторечии «детская болезнь Альцгеймера ») - это лизосомная болезнь накопления, связанная с мутациями в генах NPC1 и NPC2 . Тип С Ниманна – Пика поражает примерно 1: 150 000 человек. Примерно 50% случаев возникают в возрасте до 10 лет, но первые проявления могут быть обнаружены только в шестом десятилетии жизни.
Признаки и симптомы
Тип С Ниманна – Пика имеет широкий клинический спектр. У пораженных людей может быть увеличение селезенки ( спленомегалия ) и печени ( гепатомегалия ) или комбинированное увеличение селезенки или печени ( гепатоспленомегалия ), но в более поздних случаях это обнаружение может отсутствовать. При рождении может наблюдаться длительная желтуха или повышенный билирубин . Однако в некоторых случаях увеличение селезенки или печени не происходит в течение месяцев или лет - или не происходит вовсе. Увеличение селезенки или печени часто становится менее заметным со временем, в отличие от прогрессирования других лизосомных болезней накопления, таких как болезнь Ниманна – Пика, типы A и B или болезнь Гоше . Увеличение органа обычно не вызывает серьезных осложнений.
Прогрессирующее неврологическое заболевание является отличительной чертой болезни Ниманна – Пика типа C и является причиной инвалидности и преждевременной смерти во всех случаях, кроме раннего детства. Как правило, у детей с NPC может начаться задержка в достижении нормальных вех в развитии навыков до того, как начнется снижение когнитивных функций ( деменция ).
Неврологические признаки и симптомы включают мозжечковую атаксию (неустойчивую ходьбу с нескоординированными движениями конечностей), дизартрию (невнятную речь), дисфагию (затруднение глотания), тремор , эпилепсию (как частичную, так и генерализованную), вертикальный надъядерный паралич (паралич взора, парез сакрального понижения). паралич или паралич), инверсия сна, гелеобразная катаплексия (внезапная потеря мышечного тонуса или дроп-атаки), дистония (аномальные движения или позы, вызванные сокращением мышц-агонистов и антагонистов в суставах), чаще всего начинаются с поворота одной ноги при ходьбе ( дистония действия) и может распространяться на генерализованную спастичность (увеличение мышечного тонуса в зависимости от скорости), гипотонию , птоз (опущение верхнего века), микроцефалию (аномально маленькая голова), психоз , прогрессирующее слабоумие , прогрессирующая потеря слуха, биполярное расстройство , большая и психотическая депрессия, которая может включать галлюцинации , бред , мутизм или ступор.
На терминальных стадиях болезни Ниманна – Пика типа C пациент прикован к постели с полной офтальмоплегией , потерей волевых движений и тяжелой деменцией.
Генетика
Приблизительно 95% случаев типа C по Ниману-Пику вызваны генетическими мутациями в гене NPC1 , называемом типом C1; 5% вызваны мутациями в гене NPC2 , называемом типом C2. Клинические проявления типов Ниманна-Пика, типов C1 и C2 сходны, потому что оба соответствующих гена участвуют в выходе липидов, особенно холестерина, из поздних эндосом или лизосом. Ген NPC1 расположен на 18 хромосоме (18q11-q12) и был описан исследователями из Национального института здоровья в июле 1997 года.
- Ген NPC1 кодирует белок, который расположен в мембранах внутри клетки и участвует в перемещении холестерина и липидов внутри клеток. Дефицит этого белка приводит к аномальному накоплению липидов и холестерина в клеточных мембранах.
- Ген NPC2 кодирует белок, который связывает и транспортирует холестерин. Было показано, что он тесно взаимодействует с NPC1.
Вариант "Тип D"
Тип D Ниманна – Пика был обнаружен только у франко-канадской популяции округа Ярмут , Новая Шотландия , и теперь известно, что он является аллельным с типом Ниманна – Пика C.
Генеалогические исследования показывают, что Джозеф Мюиз (ок. 1679–1729) и Мари Амиро (1684 - ок. 1735) являются общими предками всех людей с типом D. Эта пара является наиболее вероятным происхождением варианта типа D.
Патофизиология
Ниманна-Пика типа С биохимически, генетически и клинически отличие от Ниманна-Пика типов А и В , или . При типах A и B наблюдается полный или частичный дефицит лизосомального фермента, называемого кислой сфингомиелиназой . При типе С Ниманна-Пика белковый продукт основного мутировавшего гена NPC1 не является ферментом, но, по-видимому, функционирует как переносчик в эндосомно-лизосомной системе, которая перемещает большие нерастворимые в воде молекулы через клетку . Белок, кодируемый геном NPC2 , более похож по структуре на фермент, но, по-видимому, действует совместно с белком NPC1 при транспортировке молекул в клетке. Нарушение этой транспортной системы приводит к накоплению холестерина и гликолипидов в лизосомах .
Холестерин и гликолипиды играют в клетке разные роли. Холестерин является основным компонентом плазматических мембран клеток , которые определяют клетку в целом и ее органеллы . Это также основной строительный блок стероидных гормонов , включая нейростероиды . При типе С Ниманна-Пика большие количества свободного или неэстерифицированного холестерина накапливаются в лизосомах, что приводит к относительной недостаточности этой молекулы в нескольких мембранах и для синтеза стероидов. Накопление гликосфинголипидов в нервной системе было связано со структурными изменениями, а именно эктопическим дендритогенезом и образованием меганеврита, и было терапевтически нацелено.
Несколько теорий пытались связать накопление холестерина и гликолипидов в лизосомах с нарушением функции белка NPC-1.
- Neufeld et al. предположили, что накопление маннозо-6-фосфатных рецепторов (MPR) в поздних эндосомах сигнализирует о сбое ретроградного переноса холестерина через транс- сеть Гольджи .
- Другая теория предполагает, что блокирование ретроградного распада холестерина в поздних эндосомах происходит из-за снижения эластичности мембран и, таким образом, возвратные пузырьки холестерина в транс-сеть Гольджи не могут отпочковываться и формироваться.
- Iouannou и др. описали сходство между белком NPC1 и членами семейства прокариотических пермеаз (RND), предполагая насосную функцию для NPC1.
- Последние данные 2008 года показывают, что NPC-1 может играть важную роль в регуляции кальция .
Диагностика
Тип С по Ниману – Пику диагностируется путем анализа культивируемых фибробластов на этерификацию холестерина и окрашивания на неэтерифицированный холестерин с филиппином . Фибробласты выращивают из небольшой биопсии кожи, взятой у пациента с подозрением на NPC. Диагноз можно подтвердить, выявив мутации в генах NPC1 или NPC2 в 80–90% случаев. Это специализированное тестирование доступно в Лаборатории тестирования лизосомных заболеваний Университета Томаса Джефферсона и в клинике Мэйо .
Уход
Не существует известного лекарства от Ниманна – Пика типа C, равно как и одобренного FDA стандартного лечения, изменяющего болезнь. Поддерживающая терапия имеет важное значение и существенно улучшает качество жизни людей, пострадавших от NPC. В терапевтическую бригаду могут входить специалисты в области неврологии , пульмонологии , гастроэнтерологии , психиатра , ортопедии , диетолога , физиотерапии и трудотерапии . Стандартные лекарства, используемые для лечения симптомов, могут использоваться у пациентов с NPC. Поскольку у пациентов возникают трудности с глотанием, может потребоваться смягчение или сгущение пищи, и, в конечном итоге, родителям необходимо будет рассмотреть возможность установки гастростомической трубки (g-трубки, трубки для кормления).
Аримокломол
В 2014 году Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) присвоило аримокломолу статус орфанного препарата для лечения Ниманна – Пика типа C. За этим в 2015 году последовало Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Прием доз в плацебо-контролируемых клинических испытаниях фазы II / III для изучения лечения аримокломола от Ниманна-Пика типа C (для пациентов с типом C1 и C2) с использованием аримокломола начался в 2016 году. Аримокломол, который вводится перорально, вызывает реакцию теплового шока у клеток и хорошо переносится человеком. В 2018 году спонсор объявил, что испытание не соответствует ни основным, ни вторичным конечным точкам. 17 июля 2021 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США отклонило заявку на новый лекарственный препарат аримокломол и направило полное ответное письмо спонсору компании.
Гидроксипропил-бета-циклодекстрин (HPbCD)
В апреле 2009 года , гидроксипропил-бета- циклодекстрин (ГПБЦД) был утвержден в соответствии с сострадательным использованием по пищевым продуктам и медикаментам США (FDA) для лечения Аддисона и Кэссиди Hempel, идентичные близнецов девочка , страдающего от Ниманна-Пика заболевания типа C. Меди-порты, аналогичные портам, используемым для введения химиотерапевтических препаратов, были хирургическим путем помещены в грудные стенки близнецов и позволяют врачам напрямую вводить HPbCD в их кровоток. Было показано, что лечение циклодекстрином задерживает начало клинического заболевания, снижает внутринейронное накопление и вторичные маркеры нейродегенерации, а также значительно увеличивает продолжительность жизни как у мышей Ниманна – Пика типа C, так и у кошачьих моделей. Это второй раз, когда в Соединенных Штатах вводят только циклодекстрин в попытке вылечить смертельное детское заболевание. В 1987 году ГПБЦД был использован в медицинском случае с участием мальчика , страдающего от тяжелой гипервитаминоза .
17 мая 2010 г. FDA присвоило гидроксипропил-бета-циклодекстрину статус орфанного препарата и определило циклодекстрин HPbCD в качестве потенциального средства лечения болезни Ниманна – Пика типа C. 14 июля 2010 года доктор Кэролайн Гастингс из UCSF Benioff Children's Hospital Oakland подала дополнительные заявки в FDA с просьбой разрешить доставку HPbCD непосредственно в центральную нервную систему близнецов в попытке помочь HPbCD преодолеть гематоэнцефалический барьер. Запрос был одобрен FDA 23 сентября 2010 г., и с октября 2010 г. проводились интратекальные инъекции HPbCD в позвоночник каждые два месяца.
25 декабря 2010 г. FDA одобрило введение HPbCD через капельницу еще одному пациенту, Пейтону Хэдли, 13 лет, в рамках IND через Региональный медицинский центр Rogue в Медфорде , штат Орегон . Вскоре после этого, в марте 2011 года, было запрошено разрешение на аналогичное лечение его брата Кайлы, 11 лет, и вскоре после этого начались вливания HPbCD. Оба с тех пор начали интратекальное лечение, начиная с января 2012 года.
В апреле 2011 года Национальные институты здравоохранения (NIH) в сотрудничестве с Программой лечения редких и забытых заболеваний (TRND) объявили, что они разрабатывают клинические испытания с использованием циклодекстрина для пациентов с типом C по Ниману – Пику.
20 сентября 2011 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) присвоило статус орфанного препарата HPbCD и определило это соединение в качестве потенциального средства лечения болезни Ниманна – Пика типа C.
31 декабря 2011 года FDA одобрило внутривенное вливание HPbCD пятому ребенку в США, Чейзу ДиДжованни, в соответствии с протоколом сострадательного использования. Ребенку было 29 месяцев на момент первой внутривенной инфузии, начатой в январе 2012 года.
Благодаря беспрецедентному сотрудничеству между отдельными врачами и родителями детей, страдающих NPC, примерно 15 пациентов во всем мире получили терапию циклодекстрином HPbCD в соответствии с протоколами лечения с сострадательным использованием. Лечение включает комбинацию внутривенной терапии (IV), интратекальной терапии (IT) и интрацеребровентрикулярной (ICV) терапии циклодекстрином.
23 января 2013 г. ученые из Национального центра развития трансляционных наук (NCATS) Национального института здоровья США (NCATS) и Национального института Юнис Кеннеди Шрайвер объявили о проведении официального клинического испытания для оценки терапии циклодекстрином HPβCD как средства лечения болезни Ниманна – Пика типа C. Здоровье детей и человеческое развитие (NICHD).
В январе 2021 года спонсор (Mallinckrodt Pharmaceuticals) пришел к выводу, что соотношение польза / риск для HPβCD циклодекстрина (адрабетадекс) для лечения неврологических симптомов NPC отрицательное, и что риски, связанные с лечением, перевешивают потенциальную пользу. Мэллинкродт рекомендовал немедленно прекратить лечение адрабетадексом под контролем врача.
N-ацетил-лейцин
N-ацетил-лейцин - это модифицированная аминокислота для перорального приема, которая разрабатывается компанией IntraBio Inc (Оксфорд, Великобритания) в качестве нового средства для лечения множества редких и распространенных неврологических расстройств.
N-ацетил-лейцин был удостоен нескольких наименований орфанных лекарств от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) для лечения различных генетических заболеваний, включая болезнь Ниманна-Пика типа C. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) присвоил IntraBio статус редкого детского заболевания N-ацетил-лейцину для лечения NPC.
Наблюдательные исследования у пациентов с NPC продемонстрировали симптоматический, а также модифицирующий болезнь нейропротекторный эффект лечения. Эти исследования также продемонстрировали, что лечение хорошо переносится и имеет хороший профиль безопасности.
В сентябре 2020 года IntraBio объявила об успешных результатах многонационального клинического исследования N-ацетил-L-лейцина (IB1001) для NPC, которое продемонстрировало, что IB1001 продемонстрировал статистически значимое изменение как первичных, так и вторичных конечных точек и клинически значимое улучшение симптомов. функционирование и качество жизни.
IntraBio также проводит параллельные клинические испытания N-ацетил-L-лейцина для лечения ганглиозидоза GM2 (Tay-Sachs и Sandhoff) и атаксии-телеангиэктазии . Будущие возможности для разработки N-ацетил-лейцина включают деменцию с тельцами Леви , боковой амиотрофический склероз , синдром беспокойных ног , рассеянный склероз и мигрень .
Другие методы лечения исследуются
Один из опробованных препаратов - Миглустат . Миглустат - ингибитор глюкозилцерамидсинтазы , который подавляет синтез гликосфинголипидов в клетках. Было показано, что он задерживает начало заболевания у мышей NPC, и опубликованные данные многоцентрового клинического исследования Miglustat в Соединенных Штатах и Англии, а также отчеты о случаях предполагают, что он может улучшить течение NPC у человека.
Несколько других стратегий лечения исследуются на клеточных культурах и животных моделях NPC. К ним относятся мобилизация холестерина, замена нейростероидов (особого типа гормона, который влияет на мозг и другие нервные клетки) с использованием аллопрегнанолона , сверхэкспрессия рабов для обхода блока трафика (лаборатория Пагано) и куркумин в качестве противовоспалительного и модулирующего кальций агента. Рецептор прегнана Х был идентифицирован в качестве потенциальной цели.
Нервные стволовые клетки также были исследованы на животной модели, и были получены четкие доказательства продления жизни на мышиной модели.
Часто используются диеты с низким содержанием холестерина, но нет доказательств их эффективности.
Генная терапия используется в клинической практике для лечения генетических заболеваний, включая гемофилию и мышечную атрофию позвоночника . Он был использован доклинически, на мышиной модели Ниманна-Пика типа C, с использованием вирусного вектора, полученного из аденоассоциированного вируса, как было показано, для увеличения продолжительности жизни после инъекции в боковые желудочки головного мозга новорожденного. В отдельном исследовании, подтверждающем концепцию, аналогичный вектор, но с модифицированным капсидом, способным доставлять гены в центральную нервную систему после внутривенной инъекции, был введен мышам Ниманна-Пика типа C в возрасте около четырех недель; это привело к увеличению продолжительности жизни и улучшению набора веса.
Прогноз
Продолжительность жизни пациентов с NPC обычно зависит от возраста начала заболевания. Дети с дородовым или младенческим началом обычно умирают в первые несколько месяцев или лет жизни, тогда как подростковые и взрослые формы Ниманна – Пика типа C имеют более коварное начало и более медленное прогрессирование, а больные люди могут дожить до седьмого десятилетия. Взрослые случаи NPC распознаются все чаще. Предполагается, что многим пациентам, пораженным NPC, не удается диагностировать заболевание из-за недостаточной осведомленности о болезни и отсутствия доступных скрининговых или диагностических тестов. По тем же причинам постановка диагноза часто откладывается на многие годы.
Направления исследований
Потеря миелина в центральной нервной системе считается основным патогенным фактором. В исследованиях используются животные модели, несущие мутацию, лежащую в основе болезни Ниманна – Пика, например, мутацию в гене NPC1 болезни Ниманна – Пика типа C. В этой модели было показано, что экспрессия регулирующего фактора гена миелина (MRF) значительно снижена. MRF является фактором транскрипции, имеющим решающее значение для развития и поддержания миелиновых оболочек . Следовательно, нарушение созревания олигодендроцитов и процесса миелинизации может быть основным механизмом неврологического дефицита.
Недавние нейровизуализационные исследования показали, что у пациентов с типом С по Ниману – Пику имеется мозолистое тело с микроструктурными аномалиями. Было показано явное уменьшение средней толщины мозолистого тела и площади поверхности по сравнению с контрольной группой того же возраста. Кроме того, исследования с использованием визуализации тензора диффузии показали заметное снижение фракционной анизотропии мозолистой оболочки , что предполагает архитектурные аномалии, основанные на направленном потоке воды. Эти выводы предполагают, что мозолистое тело играет важную роль в заболевании и его следует изучить для использования в качестве биомаркера прогрессирования заболевания.
Родители детей с NPC изучаются в попытке получить представление о вирусе Эбола, который использует белок, кодируемый NPC1, для проникновения в клетки. Исследователи обнаружили, что мыши с одной нормальной копией гена NPC1 с большей вероятностью переживут инфекцию Эбола, чем мыши с двумя нормальными копиями гена. Все мыши, лишенные нормальной копии NPC1, выжили. Изучение клеток родителей, являющихся носителями болезни NPC, может позволить лучше понять, как изменения в гене NPC1 влияют на риск лихорадки Эбола.
Результаты Zhang et al. Предполагают, что NPC является поздним заболеванием переноса эндоцитов, возникающим, по крайней мере частично, из-за нарушения коммуникации в компартментах поздних эндоцитов (LE) и, возможно, между LE и др. Субклеточными органеллами. Перекрестное взаимодействие между поздним эндоцитарным компартментом и другими органеллами, такими как митохондрии, эндоплазматический ретикулум, плазматическая мембрана, а также ранними эндоцитарными компартментами, стало одним из наиболее интересных направлений в исследованиях нейрондегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, а также лизосомные нарушения накопления. .
использованная литература
внешние ссылки
| Классификация | |
|---|---|
| Внешние ресурсы |