SDHD - SDHD
Сукцинатдегидрогеназа [убихинон] цитохром Ь малую субъединицу, митохондриальный (CybS), также известную как сукцинатдегидрогеназу комплекс субъединицы D (SDHD), представляет собой белки , который у человека кодируется SDHD ген . Имена, ранее использовавшиеся для SDHD, были PGL и PGL1 . Сукцинатдегидрогеназа является важным ферментом как в цикле лимонной кислоты, так и в цепи переноса электронов .
Состав
SDHD ген расположен на хромосоме 11 в локусе 11q23 , и она охватывает 8,978 пар оснований . Псевдогены этого гена находятся на хромосомах 1 , 2 , 3 , 7 и 18 . Ген SDHD производит белок 17 кДа, состоящий из 159 аминокислот .
Белок SDHD является одной из двух интегральных трансмембранных субъединиц, закрепляющих четырехсубъединичный белковый комплекс сукцинатдегидрогеназы (Комплекс II) на матричной стороне внутренней митохондриальной мембраны . Другая трансмембранная субъединица - SDHC . SDHC / SDHD димер подключен к SDHB транспортной субъединице электроны , которые, в свою очередь, соединены с SDHA субъединицы.
Функция
SDHD образует часть димера трансмембранного белка с SDHC, который закрепляет Комплекс II на внутренней митохондриальной мембране. Димер SDHC / SDHD обеспечивает сайты связывания для убихинона и воды во время транспорта электронов в комплексе II. Первоначально SDHA окисляет сукцинат посредством депротонирования в сайте связывания FAD , оставляя фумарат , слабо связанный с активным сайтом, свободным для выхода из белка. Электроны выходят из сукцинатного туннеля вдоль реле [Fe-S] в субъединице SDHB, пока не достигнут кластера железо-сера [3Fe-4S] . Затем электроны передаются ожидающей молекуле убихинона в активном центре димера SDHC / SDHD. Карбонильный кислород O1 убихинона ориентирован в активном центре (изображение 4) за счет взаимодействия водородных связей с Tyr83 SDHD. Присутствие электронов в кластере железа и серы [3Fe-4S] вызывает движение убихинона во вторую ориентацию. Это способствует взаимодействию второй водородной связи между карбонильной группой O4 убихинона и Ser27 субъединицы C. После первой стадии восстановления одним электроном образуется радикальная разновидность семихинона . Второй электрон прибывает из кластера [3Fe-4S], чтобы обеспечить полное восстановление убихинона до убихинола .
Клиническое значение
Мутации в SDHD гена может привести к семейной параганглиома . Мутации зародышевой линии в SDHD были впервые связаны с наследственной параганглиомой в 2000 году. С тех пор было показано, что мутации в SDHB и, в меньшей степени, в SDHC могут вызывать паранглиому, а также семейную феохромоцитому . Примечательно, что спектр опухолей различается для разных мутаций. Мутации SDHB часто приводят к метастазам вне надпочечников, в то время как опухоли, связанные с мутациями SDHD , чаще доброкачественные, возникающие в голове и шее.
Точный механизм туморогенеза не определен, но есть подозрения, что нарушение функционирования комплекса SDH может вызвать гипоксический ответ в клетке, который приводит к образованию опухоли. Мутации в генах SDHB , SDHC , SDHD и SDHAF2 приводят к потере или снижению активности фермента SDH. Поскольку мутировавший фермент SDH не может превращать сукцинат в фумарат, сукцинат накапливается в клетке. В результате в нормальных кислородных условиях запускаются пути гипоксии, что приводит к аномальному росту клеток и образованию опухолей. Известно, что люди, живущие на больших высотах (например, в горах Анды), имеют повышенный уровень доброкачественной параганглиомы, причем частота заболеваний увеличивается с ростом населения.
По крайней мере, пять вариантов гена SDHD были идентифицированы у людей с синдромом Каудена или аналогичным расстройством, называемым синдромом Каудена. Эти состояния характеризуются множественными опухолевидными образованиями, называемыми гамартомами, и повышенным риском развития некоторых видов рака. Когда синдром Каудена и синдром Каудена вызваны мутациями гена SDHD, эти состояния связаны с особенно высоким риском развития рака груди и щитовидной железы. Варианты гена SDHD, связанные с синдромом Каудена и синдромом Каудена, изменяют отдельные аминокислоты в белке SDHD, что, вероятно, изменяет функцию фермента SDH. Исследования показывают, что дефектный фермент может позволить клеткам беспрепятственно расти и делиться, что приводит к образованию гамартом и раковых опухолей. Однако исследователи не уверены, связаны ли идентифицированные варианты гена SDHD напрямую с синдромом Каудена и синдромом Каудена. Некоторые из описанных выше вариантов редко встречаются у людей без особенностей этих состояний.
Мутации в гене SDHD были обнаружены у небольшого числа людей с синдромом Карни-Стратакиса , наследственной формой рака желудочно-кишечного тракта, называемой стромальной опухолью желудочно-кишечного тракта (GIST). Пациенты с синдромом Карни-Стратакиса имеют доброкачественную опухоль, связанную с нервной системой, которая называется параганглиомой или феохромоцитомой (разновидность параганглиомы). Унаследованная мутация гена SDHD предрасполагает человека к образованию рака. Дополнительная мутация, которая удаляет нормальную копию гена, необходима, чтобы вызвать синдром Карни-Стратакиса. Эта вторая мутация, называемая соматической мутацией , приобретается человеком в течение жизни и присутствует только в опухолевых клетках.
Дефицит митохондриального комплекса II (MT-C2D), нарушение митохондриальной дыхательной цепи с гетерогенными клиническими проявлениями, также был связан с мутациями в гене SDHD . Клинические признаки включают психомоторный регресс у младенцев, замедленный рост с отсутствием речевого развития, тяжелую спастическую квадриплегию, дистонию, прогрессирующую лейкоэнцефалопатию, мышечную слабость, непереносимость физических упражнений, кардиомиопатию. У некоторых пациентов проявляется синдром Ли или синдром Кернса – Сейра .
Интерактивная карта проезда
Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи.
использованная литература
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .
дальнейшее чтение
- Bayley JP, Weiss MM, Grimbergen A, van Brussel BT, Hes FJ, Jansen JC, Verhoef S, Devilee P, Corssmit EP, Vriends AH (сентябрь 2009 г.). «Молекулярная характеристика новых делеций зародышевой линии, влияющих на SDHD и SDHC у пациентов с феохромоцитомой и параганглиомой» . Эндокринный рак . 16 (3): 929–37. DOI : 10.1677 / ERC-09-0084 . PMID 19546167 .
- Gaal J, Burnichon N, Korpershoek E, Roncelin I., Bertherat J, Plouin PF, de Krijger RR, Gimenez-Roqueplo AP, Dinjens WN (март 2010 г.). «Мутации изоцитратдегидрогеназы редки в феохромоцитомах и параганглиомах» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 95 (3): 1274–8. DOI : 10.1210 / jc.2009-2170 . PMID 19915015 .
- Милошевич Д., Лундквист П., Крадик К., Видаль-Фольч Н., Хюин Т., Пакак К., Гребе С.К. (май 2010 г.). «Разработка и валидация комплексного анализа обнаружения мутаций и делеций для SDHB, SDHC и SDHD» . Клиническая биохимия . 43 (7–8): 700–4. DOI : 10.1016 / j.clinbiochem.2010.01.016 . PMC 3419008 . PMID 20153743 .
- Janecke AR, Willett-Brozick JE, Karas C, Hasipek M, Loeffler-Ragg J, Baysal BE (март 2010 г.). «Идентификация опосредованной Alu делеции SDHD основателя 4,9 кг пар оснований в двух расширенных семьях параганглиомы из Австрии» . Журнал генетики человека . 55 (3): 182–5. DOI : 10.1038 / jhg.2009.142 . PMID 20111059 .
- Каскон А, Лопес-Хименес Э, Ланда I, Лескеля С., Леандро-Гарсия Л. Дж., Малишевска А., Летон Р., де ла Вега Л., Гарсия-Барсина М. Дж., Санабрия С., Альварес-Эскола С., Родригес-Антона С., Робледо (Сентябрь 2009 г.). «Рационализация генетического тестирования у пациентов с явно спорадической феохромоцитомой / параганглиомой». Гормоны и метаболические исследования = Hormon- und Stoffwechselforschung = Hormones et Métabolisme . 41 (9): 672–5. DOI : 10,1055 / с-0029-1202814 . PMID 19343621 .
- Waldmann J, Langer P, Habbe N, Fendrich V, Ramaswamy A, Rothmund M, Bartsch DK, Slater EP (июнь 2009 г.). «Мутации и полиморфизмы в генах SDHB, SDHD, VHL и RET в спорадических и семейных феохромоцитомах». Эндокринная . 35 (3): 347–55. DOI : 10.1007 / s12020-009-9178-у . PMID 19399650 . S2CID 8986765 .
- Рикеттс К.Дж., Форман Дж. Р., Раттенберри Э., Брэдшоу Н., Лаллоо Ф., Изатт Л., Коул Т. Р., Армстронг Р., Кумар В.К., Моррисон П.Дж., Аткинсон А.Б., Дуглас Ф., Болл С.Г., Кук Дж., Шрирангалингам Ю., Киллик П., Кирби Дж. , Aylwin S, Woodward ER, Evans DG, Hodgson SV, Murday V, Chew SL, Connell JM, Blundell TL, Macdonald F, Maher ER (январь 2010 г.). «Опухолевые риски и анализ генотип-фенотип-протеотип у 358 пациентов с мутациями зародышевой линии в SDHB и SDHD». Мутация человека . 31 (1): 41–51. DOI : 10.1002 / humu.21136 . PMID 19802898 . S2CID 22888808 .
- Gill AJ, Benn DE, Chou A, Clarkson A, Muljono A, Meyer-Rochow GY, Richardson AL, Sidhu SB, Robinson BG, Clifton-Bligh RJ (июнь 2010 г.). «Иммуногистохимия для сортировки SDHB генетического тестирования SDHB, SDHC и SDHD при синдромах параганглиома-феохромоцитома». Патология человека . 41 (6): 805–14. DOI : 10.1016 / j.humpath.2009.12.005 . PMID 20236688 .
- Мартин Т.П., Ирвинг Р.М., Махер Э.Р. (февраль 2007 г.). «Генетика параганглиом: обзор» . Клиническая отоларингология . 32 (1): 7–11. DOI : 10.1111 / j.1365-2273.2007.01378.x . PMID 17298303 .
- Eng C, Kiuru M, Fernandez MJ, Aaltonen LA (март 2003 г.). «Роль митохондриальных ферментов в наследственной неоплазии и за ее пределами». Обзоры природы. Рак . 3 (3): 193–202. DOI : 10.1038 / nrc1013 . PMID 12612654 . S2CID 20549458 .
- Талмуд П.Дж., Дренос Ф., Шах С., Шах Т., Палмен Дж., Верзилли К., Гаунт Т.Р., Паллас Дж., Ловеринг Р., Ли К., Касас Дж. П., Софат Р., Кумари М., Родригес С., Джонсон Т., Ньюхаус С.Дж., Доминикзак А. , Samani NJ, Caulfield M, Sever P, Stanton A, Shields DC, Padmanabhan S, Melander O, Hastie C, Delles C, Ebrahim S, Marmot MG, Smith GD, Lawlor DA, Munroe PB, Day IN, Kivimaki M, Whittaker Дж., Хамфрис С.Е., Хингорани А.Д. (ноябрь 2009 г.). «Геноцентрические ассоциативные сигналы для липидов и аполипопротеинов, идентифицированные с помощью HumanCVD BeadChip» . Американский журнал генетики человека . 85 (5): 628–42. DOI : 10.1016 / j.ajhg.2009.10.014 . PMC 2775832 . PMID 19913121 .
- Hermsen MA, Севилья MA, Llorente JL, Weiss MM, Grimbergen A, Allonca E, Garcia-Inclán C, Balbín M, Suárez C (январь 2010 г.). «Актуальность скрининга мутаций зародышевой линии при семейной и спорадической параганглиоме головы и шеи для ранней диагностики и клинического ведения» . Клеточная онкология . 32 (4): 275–83. DOI : 10.3233 / CLO-2009-0498 . PMC 4619289 . PMID 20208144 .
- Hensen EF, Jansen JC, Siemers MD, Oosterwijk JC, Vriends AH, Corssmit EP, Bayley JP, van der Mey AG, Cornelisse CJ, Devilee P (январь 2010 г.). «Мутация голландского основателя SDHD.D92Y демонстрирует пониженную пенетрантность для развития параганглиом в большой семье, состоящей из нескольких поколений» . Европейский журнал генетики человека . 18 (1): 62–6. DOI : 10.1038 / ejhg.2009.112 . PMC 2987152 . PMID 19584903 .
- Бриер Дж. Дж., Фавье Дж., Эль Гуцци В., Джуади Ф., Бенит П., Хименес А. П., Растин П. (октябрь 2005 г.). «Дефицит сукцинатдегидрогеназы у человека». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 62 (19–20): 2317–24. DOI : 10.1007 / s00018-005-5237-6 . PMID 16143825 . S2CID 23793565 .
- Richalet JP, Gimenez-Roqueplo AP, Peyrard S, Vénisse A, Marelle L, Burnichon N, Bouzamono A, Jeunemaitre X, Azizi M, Elghozi JL (декабрь 2009 г.). «Роль генов сукцинатдегидрогеназы в низкой химической чувствительности к гипоксии?». Клинические вегетативные исследования . 19 (6): 335–42. DOI : 10.1007 / s10286-009-0028-Z . PMID 19768395 . S2CID 2265162 .
- Севилья MA, Hermsen MA, Weiss MM, Grimbergen A, Balbín M, Llorente JL, Rodrigo JP, Suárez C (май 2009 г.). «Хромосомные изменения в спорадических и семейных параганглиомах головы и шеи». Отоларингология - хирургия головы и шеи . 140 (5): 724–9. DOI : 10.1016 / j.otohns.2009.01.004 . PMID 19393419 . S2CID 5393912 .
- Hendrickson SL, Lautenberger JA, Chinn LW, Malasky M, Sezgin E, Kingsley LA, Goedert JJ, Kirk GD, Gomperts ED, Buchbinder SP, Troyer JL, O'Brien SJ (сентябрь 2010 г.). «Генетические варианты в ядерно-кодируемых митохондриальных генах влияют на прогрессирование СПИДа» . PLOS ONE . 5 (9): e12862. Bibcode : 2010PLoSO ... 512862H . DOI : 10.1371 / journal.pone.0012862 . PMC 2943476 . PMID 20877624 .
- Erlic Z, Rybicki L, Peczkowska M, Golcher H, Kann PH, Brauckhoff M, Müssig K, Muresan M, Schäffler A, Reisch N, Schott M, Fassnacht M, Opocher G, Klose S, Fottner C, Forrer F, Plöckinger U , Петерсенн С., Заболотный Д., Коллукч О., Яремчук С., Янушевич А., Вальц М.К., Энг С., Нойманн HP (октябрь 2009 г.). «Клинические предикторы и алгоритм генетической диагностики больных феохромоцитомой» . Клинические исследования рака . 15 (20): 6378–85. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-09-1237 . PMID 19825962 .
- Krawczyk A, Hasse-Lazar K, Pawlaczek A, Szpak-Ulczok S, Krajewska J, Paliczka-Cieślak E, Jurecka-Lubieniecka B, Roskosz J, Chmielik E, Ziaja J, Cierpka L, Pezkzibiszic Отто М, Джарзаб Б (2010). «Зародышевые мутации генов RET, SDHB, SDHD и VHL у пациентов с явно спорадическими феохромоцитомами и параганглиомами». Endokrynologia Polska . 61 (1): 43–8. PMID 20205103 .
- Бейли С.Д., Се С., До Р., Монпетит А., Диас Р., Мохан В., Кивни Б., Юсуф С., Герштейн ХК, Энгерт Дж. К., Ананд С. (октябрь 2010 г.). «Вариация в локусе NFATC2 увеличивает риск отека, вызванного тиазолидиндионом, в исследовании« Оценка снижения диабета с применением рамиприла и розиглитазона »(DREAM)» . Уход за диабетом . 33 (10): 2250–3. DOI : 10.2337 / dc10-0452 . PMC 2945168 . PMID 20628086 .