Тройной отрицательный рак груди - Triple-negative breast cancer
Тройной отрицательный рак молочной железы (иногда сокращенно TNBC ) - это любой рак молочной железы , при котором не экспрессируются гены рецептора эстрогена (ER), рецептора прогестерона (PR) и HER2 / neu . Это затрудняет лечение, поскольку большинство гормональных препаратов нацелены на один из трех рецепторов, поэтому трижды отрицательный рак часто требует комбинированной терапии . Тройной отрицательный результат иногда используется как суррогатный термин для базального типа ; однако более подробная классификация может обеспечить лучшее руководство для лечения и более точные оценки прогноза.
Трижды отрицательный рак молочной железы составляет очень разнородную группу раковых заболеваний. Существует противоречивая информация о прогнозах для различных подтипов, но похоже, что Ноттингемский прогностический индекс действителен и, следовательно, общий прогноз довольно схож с другим раком молочной железы той же стадии, за исключением того, что требуется более агрессивное лечение. Известно, что некоторые типы тройно-отрицательного рака груди более агрессивны и имеют плохой прогноз, в то время как другие типы имеют очень похожий или лучший прогноз, чем рак груди, положительный по рецепторам гормонов. Среди пациентов с раком груди у 15–20% женщин был диагностирован тройной отрицательный диагноз, в то время как большинство пациентов с TNBC оказались молодыми женщинами или женщинами с мутацией в гене BRCA1 . Объединенные данные по всем подтипам с тройным отрицательным результатом показывают, что при оптимальном лечении 20-летняя выживаемость очень близка к показателям гормонально-положительного рака.
Тройной отрицательный рак молочной железы имеет рецидивы, которые сильно отличаются от гормонально-положительных видов рака молочной железы: риск рецидива намного выше в течение первых 3-5 лет, но резко падает и впоследствии значительно ниже, чем у гормон-положительного рака молочной железы. Эта модель рецидивов была признана для всех типов рака с тройным отрицательным результатом, по которым существует достаточно данных, хотя абсолютные показатели рецидива и выживаемости различаются для разных подтипов.
Причина
Одна из известных причин тройного отрицательного рака груди - мутации зародышевой линии . Это изменения в наследуемой линии, которая передается потомству. Из-за их высокой предрасположенности к раку груди, яичников, поджелудочной железы и простаты гены BRCA1 и BRCA2 были идентифицированы как высокорисковые трижды отрицательные (Pruss 2014). Изменения или мутации в локусах 19p13.1 и MDM4 также были связаны с тройным отрицательным раком груди, но не с другими формами рака груди. Таким образом, тройные отрицательные опухоли можно отличить от других подтипов рака груди по уникальному типу общих и редких изменений зародышевой линии (Kristen 2013).
Классификация
Тройной отрицательный рак молочной железы (TNBC) иногда классифицируется как рак «базального типа» и другие виды рака; однако стандартной схемы классификации не существует. Рак базального типа часто определяется по окраске цитокератином 5/6 и EGFR . Однако до сих пор не стандартизированы четкие критерии или пороговые значения. Около 75% случаев рака молочной железы базального типа являются тройными отрицательными.
Некоторые TNBC сверхэкспрессируют рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) или трансмембранный гликопротеин NMB (GPNMB).
При гистологическом исследовании тройные отрицательные опухоли молочной железы в основном попадают в категории секреторно- клеточного рака или аденоидно-кистозного типа (оба считаются менее агрессивными); медуллярный рак и инвазивная протоковая карцинома 3 степени без определенного подтипа; и очень агрессивный метастатический рак . Медуллярный TNBC у молодых женщин часто связан с BRCA1 .
Редкими формами тройного отрицательного рака груди являются апокринная и плоскоклеточная карцинома . Воспалительный рак груди также часто бывает тройным отрицательным.
Многие белки, такие как кавеолин 1/2, сурвивин , исследуются как возможные классификационные или прогностические факторы.
TNBC были классифицированы с использованием интегративного анализа данных геномики рака (число копий ДНК, метилирование ДНК и мРНК) и данных PPI с прогностической точки зрения, а также нескольких ключевых подсетей (например, убиквитин / протеасома, система комплемента, Варбург, связанный с метаболизмом). эффект, перенос ER-клеток Гольджи на поверхность, транскрипция), существенно связанные с выживаемостью пациентов.
Уход
Стандартное лечение - это операция с адъювантной химиотерапией и лучевой терапией. Как вариант, неоадъювантная химиотерапия очень часто используется при тройном отрицательном раке молочной железы, поскольку они более восприимчивы к режиму на основе платины, что позволяет чаще проводить операции по сохранению груди. Важные подробности об индивидуальной чувствительности конкретных видов рака можно получить, оценив реакцию на эту форму химиотерапии. Однако улучшение сохранения груди составляет всего 10–15%, и неопровержимо доказано, что ключи к индивидуальной отзывчивости способствуют улучшению результатов.
TNBC обычно очень чувствительны к химиотерапии. Однако в некоторых случаях ранний полный ответ не коррелирует с общей выживаемостью. Это особенно усложняет поиск оптимальной химиотерапии. Добавление таксана к химиотерапии, по-видимому, существенно улучшает результат.
Связанный с BRCA1 тройной отрицательный рак молочной железы, по-видимому, особенно чувствителен к химиотерапии, включая препараты на основе платины и таксаны.
Хотя мутации в отдельных генах не были индивидуально предсказуемыми, опухоли TNBC, несущие мутации в генах, участвующих в путях рецептора андрогенов (AR) и FOXA1, были намного более чувствительны к химиотерапии. Мутации в пути AR / FOXA1 представляют собой новый маркер для выявления химиочувствительных пациентов с TNBC, которым могут быть полезны текущие стандартные схемы химиотерапии. Мутации, которые снижали уровни функциональной РНК BRCA1 или BRCA2, были связаны со значительно лучшими результатами выживания. Эта сигнатура дефицита BRCA определяет новый высокочувствительный подтип TNBC. BRCA-дефицитные опухоли TNBC имеют более высокий уровень бремени клональных мутаций, определяемый как большее количество клональных опухолей с большим количеством мутаций на клон, а также связаны с более высоким уровнем иммунной активации, что может объяснить их большую химиочувствительность.
Trodelvy ( сакитузумаб говитекан ), антитело против Trop-2, связанное с SN-38, разработанное Immunomedics Inc. (ныне Gilead Sciences ), было одобрено FDA 22 апреля 2020 года для лечения метастатического TNBC. Trodelvy ранее получала приоритетный обзор FDA , прорывную терапию и назначения ускоренного режима .
Эпидемиология
Тройной отрицательный рак груди составляет примерно 15–25% всех случаев рака груди. Общая доля TNBC очень похожа во всех возрастных группах. У молодых женщин более высокий уровень базального или связанного с BRCA TNBC, тогда как у пожилых женщин более высокий процент апокринных, нормальных и редких подтипов, включая нейроэндокринный TNBC.
Исследование, проведенное в США, показывает, что среди молодых женщин афроамериканцы и латиноамериканки имеют более высокий риск TNBC, причем афроамериканцы имеют худший прогноз, чем другие этнические группы.
В 2009 году исследование методом случай-контроль с участием 187 пациентов с тройным отрицательным раком молочной железы описало повышение риска тройного отрицательного рака груди в 2,5 раза у женщин, которые использовали оральные контрацептивы (ОК) более одного года, по сравнению с женщинами, которые использовали ОК менее чем на один год. чем через год или никогда. Повышенный риск тройного отрицательного рака груди составил 4,2 среди женщин в возрасте 40 лет и младше, которые использовали ОК более одного года, в то время как не было повышенного риска для женщин в возрасте от 41 до 45 лет. Кроме того, как продолжительность ОК увеличение использования, тройной отрицательный риск рака молочной железы.
Клинические исследования / испытания
Ингибиторы ангиогенеза и EGFR (HER-1) часто тестируются в экспериментальных условиях и показали эффективность. Методы лечения недостаточно разработаны для нормального использования, и неясно, на какой стадии они лучше всего используются и какие пациенты могут получить прибыль.
К 2009 году ряд новых стратегий для TNBC проходил клинические испытания, включая ингибитор PARP BSI 201 , NK012 .
Новый конъюгат антитело-лекарство, известный как глембатумумаб ведотин (CDX-011), нацеленный на белок GPNMB , также показал обнадеживающие результаты клинических испытаний в 2009 году.
Ингибиторы PARP показали некоторые перспективы в ранних испытаниях, но потерпели неудачу в некоторых более поздних испытаниях.
В ноябре 2013 г. началось ускоренное клиническое испытание фазы II (METRIC), изучающее глембатумумаб ведотин по сравнению с капецитабином . Ожидается, что в него войдут 300 пациентов с метастатическим TNBC, экспрессирующим GPNMB.
В трех испытаниях на ранней стадии в июне 2016 г. были опубликованы результаты TNBC для IMMU-132 , вантиктумаба и атезолизумаба в сочетании с химиотерапевтическим наб-паклитакселом .
В 2019 году CytoDyn инициировала испытание фазы 1b / 2 с его гуманизированным моноклональным антителом, леронлимабом ( PRO 140 ), в сочетании с химиотерапией после сильных результатов на моделях животных на мышах. Считается, что среди других механизмов действия леронлимаб ингибирует метастазирование путем ингибирования рецептора CCR5 на поверхности клеток, который обычно проявляется при тройном отрицательном раке молочной железы. 11 ноября 2019 года CytoDyn сообщил, что у первого пациента TNBC, которому вводили инъекции по его первоначальному протоколу (ранее не лечившемуся от тройного отрицательного рака молочной железы), были продемонстрированы значительно сниженные уровни циркулирующих опухолевых клеток (ЦКО) и размер опухоли через две недели и пять. -интервалы наблюдения в неделю по сравнению с исходными наблюдениями. ЦОК являются потенциальной суррогатной конечной точкой в онкологических исследованиях, при этом сниженные уровни предполагают долгосрочную клиническую пользу.
Доклинические исследования / предположения
Тройной отрицательный рак молочной железы (TNBC) имеет в среднем значительно более высокое поглощение фтор-18-фтордезоксиглюкозы (FDG) (измеряемое значениями SUVmax) по сравнению с поглощением в опухолях ER + / PR + / HER2- с использованием фтор-18-фтордезоксиглюкозо-позитронно-эмиссионной томографии. ( ФДГ-ПЭТ ). Предполагается, что усиленный гликолиз в этих опухолях, вероятно, связан с их агрессивной биологией.
Широко используемый препарат от диабета, метформин , обещает лечить тройной отрицательный рак груди. Кроме того, метформин может влиять на раковые клетки посредством непрямых (опосредованных инсулином) эффектов или может напрямую влиять на пролиферацию и апоптоз раковых клеток. Эпидемиологические и доклинические лабораторные исследования показывают, что метформин обладает противоопухолевым действием, по крайней мере, с помощью двух механизмов, оба из которых включают активацию AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK). На 2009 год запланировано крупномасштабное исследование фазы III метформина при лечении адъювантного рака молочной железы.
Тройно-отрицательные клетки рака молочной железы полагаются на глутатион-S-трансферазу Pi1, а ингибитор (LAS17) показывает обнадеживающие результаты в доклинических исследованиях.
Смотрите также
использованная литература
дальнейшее чтение
- Аланази И.О., Хан З. (2016). «Понимание передачи сигналов EGFR в раке груди и стволовых клетках рака груди: сверхэкспрессия и терапевтические последствия» . Азиатско-Тихоокеанский журнал профилактики рака . 17 (2): 445–53. DOI : 10,7314 / apjcp.2016.17.2.445 . PMID 26925626 .
- Lehmann BD, Pietenpol JA (январь 2014 г.). «Идентификация и использование биомаркеров в стратегиях лечения трех отрицательных подтипов рака молочной железы» . Журнал патологии . 232 (2): 142–50. DOI : 10.1002 / path.4280 . PMC 4090031 . PMID 24114677 .
- Прусс Д., Моррис Б., Хьюз Э., Эггингтон Дж. М., Эстерлинг Л., Робинсон Б. С. и др. (Август 2014 г.). «Разработка и проверка нового алгоритма реклассификации генетических вариантов, идентифицированных в генах BRCA1 и BRCA2». Исследование и лечение рака груди . 147 (1): 119–32. DOI : 10.1007 / s10549-014-3065-9 . PMID 25085752 . S2CID 21438028 .
- Стивенс К.Н., Вачон С.М., Диван Ф.Дж. (апрель 2013 г.). «Генетическая предрасположенность к тройному отрицательному раку груди» . Исследования рака . 73 (7): 2025–30. DOI : 10,1158 / 0008-5472.can-12-1699 . PMC 3654815 . PMID 23536562 .
- Уилсон Э.А., Элфорд Х.Л., Фариди Дж.С. (2016). «Успешное нацеливание на тройной отрицательный рак груди с использованием комбинированной терапии дидоксом и доксорубицином со сниженной кардиотоксичностью». Исследования рака . 76 (14 приложение): 4689. doi : 10.1158 / 1538-7445.AM2016-4689 .