Эпигенетика человеческого развития - Epigenetics of human development
Развитие до рождения, включая гаметогенез , эмбриогенез и внутриутробное развитие , - это процесс развития тела из гамет, которые в конечном итоге объединяются в зиготу, когда полностью развитый организм выходит из матки . Эпигенетические процессы жизненно важны для развития плода из-за необходимости дифференцироваться от одной клетки к множеству типов клеток, которые расположены таким образом, чтобы производить сплоченные ткани, органы и системы.
Эпигенетические модификации, такие как метилирование CpG (динуклеотид, состоящий из 2'-дезоксицитозина и 2'-дезоксигуанозина) и модификации гистонового хвоста, позволяют активировать или репрессировать определенные гены в клетке , чтобы создать клеточную память либо в пользу использования ген или без использования гена. Эти модификации могут происходить либо из родительской ДНК , либо могут быть добавлены к гену различными белками и могут способствовать дифференцировке . Процессы, которые изменяют эпигенетический профиль гена, включают производство активирующих или репрессирующих белковых комплексов , использование некодирующих РНК для направления белков, способных к модификации, и распространение сигнала за счет того, что белковые комплексы привлекают либо другой белковый комплекс, либо больше ДНК в чтобы изменить другие места в гене.
Эпигенетические определения
Экспрессия гена относится к транскрипции гена, но полученная РНК не обязательно должна кодировать белковый продукт. Транскрипция может производить так называемые продукты некодирующей РНК, такие как тРНК и регуляторная РНК . Репрессия может относиться к снижению транскрипции гена или ингибированию белка. Белки часто ингибируются путем связывания активного сайта или вызывая конформационные изменения, так что активный сайт больше не может связываться. Делая эти изменения, белки, такие как факторы транскрипции , могут меньше связывать ДНК, или некоторые белки могут быть ингибированы, так что они становятся блоком в сигнальном каскаде, и тогда определенные гены не будут индуцироваться для экспрессии. Репрессия может происходить до или после транскрипции. Метилирование ДНК или модификация гистонов, которые окружают ДНК, являются одним из примеров, которые обычно приводят к репрессии. Предтранскрипционная репрессия также может происходить за счет изменения белков, которые позволяют происходить транскрипции, а именно полимеразного комплекса. Белки могут сидеть на нити ДНК и служить своего рода блокировкой для белков полимеразы, останавливая их расшифровку. Посттранскрипционная репрессия обычно относится к деградации продукта РНК или связыванию РНК с белками, так что она не может транслироваться или выполнять свою функцию.
Метилирование ДНК у людей и большинства других млекопитающих относится к метилированию CpG. Метилирование этих цитозинов является обычным явлением в ДНК, и в достаточном количестве может предотвратить прикрепление белков к ДНК, скрывая ДНК сайта связывания домена, соответствующую белку. Области, в которых цитозины до гуанинов сгруппированы и сильно неметилированы, называются CpG-островками и часто служат промоторами или сайтами начала транскрипции.
Модификации гистонов - это модификации аминокислотных остатков в хвостах гистонов, которые либо ограничивают способность гистона связываться с ДНК, либо усиливают способность гистона связываться с ДНК. Модификации гистонов также действуют как сайты для прикрепления белков, которые затем изменяют экспрессию гена. Две распространенные модификации гистонов - это ацетилирование и метилирование. Ацетилирование - это когда белок добавляет ацетильную группу к лизину в хвосте гистона, чтобы ограничить способность гистона связываться с ДНК. Это ацетилирование обычно обнаруживается на лизине 9 гистона 3, обозначенном как H3K9ac. Это приводит к тому, что ДНК становится более открытой для транскрипции из-за снижения связывания с гистоном. Между тем, метилирование - это когда белок добавляет метильную группу к лизину в хвосте гистона, хотя одновременно может быть добавлено более одной метильной группы. В текущих исследованиях распространены два сайта для метилирования гистонов: триметилирование лизина 4 на гистоне 3 ( H3K4me3 ), которое вызывает активацию, и триметилирование лизина 27 на гистоне 3, которое вызывает репрессию ( H3K27me3 ).
Цис-действующие элементы относятся к механизмам, которые действуют на ту же хромосому, из которой они происходят, обычно либо в той же области, из которой они были произведены, либо в области, очень близкой к этой области происхождения. Например, длинная некодирующая РНК, которая продуцируется в одном месте, заглушает то же самое или другое место на той же хромосоме. Однако транс-действующие элементы - это генные продукты из одного места, которые действуют на другую хромосому, либо на другую хромосомную пару, либо на другую хромосому из отдельной пары хромосом. Примером этого является длинная некодирующая РНК из Hox-гена C, которая заглушает Hox-ген D на другой хромосоме, из другой пары хромосом.
Регуляция гена Hox
Hox-гены - это гены у людей, которые регулируют развитие плана тела. У людей есть четыре набора Hox-генов, всего 39 генов, каждый из которых помогает дифференцировать клетки по местоположению. Hox-гены активируются на ранней стадии развития эмбриона , чтобы спланировать развитие различных структур тела. Они также демонстрируют колинеарность с планом тела, что означает, что порядок Hox-генов подобен уровням экспрессии Hox-генов на передне-задней оси. Эта колинеарность обеспечивает пространственную и временную активацию генов для создания правильной структуры тела.
Гомеотические гены регулируются с использованием различных эпигенетических механизмов, в том числе с использованием lncRNAs , таких как HOTAIR , то Trithorax (TrxG) группа белков, и Polycomb (PcG) группа белков.
Роль генов PcG и TrxG в регуляции гена Hox
Гены PcG и TrxG, которые продуцируют белковые комплексы, ответственные за продолжение активации и репрессии в генах Hox, изначально сформированных материнскими факторами. Гены PcG ответственны за репрессию хроматина в кластерах Hox, которые должны быть инактивированы в дифференцированной клетке. Белки PcG репрессируют гены, образуя репрессивные комплексы polycomb, такие как PRC1 и PRC2 . PRC2 комплексы подавляют с помощью trimethylating гистона 3 на лизине 27 через гистон метилтрансфераза Ezh2 и Ezh1 . PRC2 рекрутируется многими элементами, включая островки CpG. PRC1, тем временем, убиквитинирует H2AK119 с использованием лигазной активности Ring1A / B E3 , вызывая остановку РНК-полимеразы II . Более того, Ring1B, член комплекса PRC1, также репрессирует гены Hox с помощью Me118, Mph2 и RYBP, компактируя хроматин в структуры более высокого порядка. Гены TrxG, тем временем, ответственны за активацию генов путем триметилирования лизина 4 хвоста гистона H3. Гены со сходными транскрипционными метками имеют тенденцию группироваться в разные структуры. В двухвалентных доменах присутствуют обе эти метки, указывающие на гены, которые замалчиваются, но могут быть быстро активированы при необходимости.
Роль нкРНК в регуляции Hox-генов
231 нкРНК присутствует в четырех кассетах гена Hox . Подобно генам, кодирующим белок Hox, нкРНК обнаруживают дифференциальную экспрессию в зависимости от расположения клетки на передне-задней и проксимально-дистальной осях. Эти днРНК могут действовать либо на набор генов, в которых они присутствуют, либо на отдельный набор генов внутри Hox-генов.
HOTTIP - это длинная некодирующая РНК, которая помогает регулировать гены HoxA. Он продуцируется на 5'-конце кассеты генов HoxA и активирует гены HoxA. Петли внутри хромосомы приближают HOTTIP к его целям; это позволяет HOTTIP связываться с белковыми комплексами WDR5 / MLL, чтобы способствовать триметилированию лизина 4 гистона 3.
HOTAIR - это длинная некодирующая РНК, которая помогает регулировать гены HoxD. Он продуцируется в кассете HoxC, недалеко от границы между экспрессируемыми и невыраженными генами, и репрессирует гены HoxD. HOTAIR действует путем присоединения к Suz12 в комплексе PRC2, а затем направляет этот комплекс к генам, которые должны быть репрессированы. PRC2 затем триметилирует лизин 27 гистона 3, подавляя интересующий ген.
Формирование тела Барра
У людей женского пола тельца Барра определяются как конденсированная и инактивированная Х-хромосома, которая находится в каждой клетке взрослого человека. Поскольку у женщин есть две почти идентичные X-хромосомы, одна из них должна быть замалчена, чтобы уровни экспрессии генов на X-хромосоме соответствовали надлежащей дозировке. Таким образом, мужчины и женщины имеют одинаковый уровень экспрессии Х-хромосомы, несмотря на то, что они родились с одним X для мужчин и двумя для женщин. Вот почему люди с синдромом Клайнфельтера , заболеванием, при котором в организме присутствует более двух половых хромосом, имеют меньше симптомов, чем люди с другими типами анеуплоидии , которые часто заканчиваются смертельным исходом до рождения.
Роль Xist
Инактивация одной из Х-хромосом инициируется длинной некодирующей РНК под названием Xist . Эта днРНК экспрессируется на той же хромосоме, которую она репрессирует, что известно как работающая в цис. Недавние исследования показали, что повторяющийся элемент в РНК Xist заставляет PRC2 связываться с РНК. Другая часть РНК связывается с PRC2, позиционирующим X-хромосому, так что она может метилировать различные области на X-хромосоме. Это метилирование заставляет другие факторы, такие как деацетилазы гистонов (HDAC), связываться с хромосомой и распространять образование гетерохроматина даже в активные области гена. Этот гетерохроматин значительно снижает, если не полностью подавляет экспрессию генов тельца Барра. Xist будет постоянно создаваться, чтобы поддерживать сжатое и заглушенное тело Барра.
Случайная ранняя инактивация Х-хромосомы
В эмбриональном развитии, когда зигота все еще состоит из нескольких клеток, каждая клетка зиготы случайным образом выбирает Х-хромосому для уплотнения и молчания. С этого момента дочерние клетки этой клетки всегда будут замалчивать ту же Х-хромосому, что и родительская клетка, из которой она размножалась. Это создает так называемый «эффект мозаики», при котором дифференциальная экспрессия Х-хромосомы создает различные генотипы в одном организме. Это может быть или не быть очевидным у женщин, в зависимости от того, как гены Х-хромосом влияют на фенотип . Если аллели гена идентичны на обеих X-хромосомах, то вы не увидите разницы между клетками, которые выбрали одну X над другой. Если аллели различны, скажем, по цвету меха, то вы можете увидеть пятна одного цвета и пятна другого цвета. У ситцевых кошек мозаичный узор инактивации X легко увидеть, потому что ген, влияющий на цвет шерсти, переносится на X, что приводит к появлению на шерсти пятен цвета. Мозаичный паттерн инактивации X может также определять степень проницаемости болезни, если аллель болезни присутствует на одной X-хромосоме, а не на другой. В организме может быть небольшое количество клеток, в которых аллель заболевания не конденсируется, что приводит к слабой экспрессии аллеля заболевания. Это называется инактивацией искаженной Х-хромосомы.
Печать
Импринтинг определяется как дифференциальная экспрессия отцовских и материнских аллелей гена из-за эпигенетических меток, внесенных в хромосому во время производства яйцеклеток и сперматозоидов . Эти отметки обычно приводят к дифференциальной экспрессии определенных наборов генов материнских и отцовских хромосом. Импринтинг осуществляется посредством множества эпигенетических механизмов, таких как метилирование, модификации гистонов, перестройка структуры хроматина более высокого порядка, некодирующие РНК и интерферирующие РНК.
Цели и функции импринтинга
Единая эволюционная цель импринтинга до сих пор неизвестна, поскольку механизмы и эффекты кажутся очень разными. Одна из гипотез гласит, что импринтинг происходит для достижения эволюционной цели родителя, заключающейся в дифференцированном разделении ресурсов. Самец стремится предоставить максимум ресурсов своему потомству, чтобы его гены могли быть успешно переданы следующему поколению, в то время как самка должна распределять ресурсы между всем своим потомством и поэтому должна ограничивать предоставляемые ресурсы.
Другая гипотеза гласит, что импринтинг может помочь защитить женщину от трофобластической болезни яичников и партеногенеза . Трофобластическое заболевание возникает, когда сперматозоид оплодотворяет яйцеклетку без ядра, и в плаценте образуется раковая масса . Партеногенез происходит, когда неоплодотворенное яйцо превращается в полностью функциональный организм, генетически идентичный родительскому, которым является самка в случае животных или обоих полов в случае растений. У млекопитающих этого не происходит. У большинства животных, особенно у млекопитающих, наследование хромосом у одного родителя часто приводит к летальному исходу или приводит к аномалиям развития, иногда физическим, но часто когнитивным. Другие гипотезы указывают на функцию импринтинга как на способ установления надлежащего количества экспрессии или функциональной гаплоидии , что очень похоже на подавление лишней Х-хромосомы у женщин (см. Раздел о тельцах Барра). Импринтинг может помочь в дифференцировке клеток путем подавления генов плюрипотентности или других генов развития. В поддержку этой гипотезы было показано, что импринтированные гены различаются по своей экспрессии между типами тканей в одном и том же организме, указывая на разные результаты в результате событий развития во время эмбриогенеза. Независимо от того, преследует ли импринтинг единственная цель, многочисленные исследования показали, что нормальный и функциональный организм не может быть создан без различных механизмов импринтинга.
Igf2 и H19
У млекопитающих импринтированные гены часто сгруппированы в геноме, вероятно, потому, что они имеют общие регуляторы транскрипции или регуляторные области, которые влияют на экспрессию нескольких генов. ДнРНК легче заставить замолчать несколько генов, если они расположены ближе друг к другу, что делает молчание более эффективным. В некоторых случаях, когда ген транскрибируется, он перекрывает другую область поблизости или противоположную (антисмысловую) ему, часто подавляя ее. В случае генов Ifg2 и H19 участвует CTCF , белок-репрессор транскрипции. CTCF связывается с неметилированной материнской областью ICR, но не с метилированной отцовской областью ICR. ICR - это общая контрольная область Ifg2 и H19, которая при удалении приводит к потере импринтинга этих генов. Затем CTCF связывает другую область хромосомы, создавая петлю, в которой Igf2 блокируется от транскрипции, но не H19, в результате чего материнская хромосома экспрессирует H19, но не Igf2. Было показано, что CTCF напрямую взаимодействует с Suz12, субъединицей PRC2, чтобы заглушить промоторную область Ifg2 посредством гиперметилирования. Напротив, отцовский промотор H19 сильно метилирован во время эмбриогенеза, так что Ifg2 не будет подавляться. Если CTCF не связывается, экспрессия H19 на материнской хромосоме снижается, а Igf2 не подавляется должным образом, что приводит к двуаллельной экспрессии. У мышей есть гомологи этих генов, но они заглушают их другим способом, когда происходит двуаллельная экспрессия, а затем используется антисмысловая РНК, чтобы заглушить один из генов.
Igf2r и Airn
Airn - это днРНК, используемая для подавления Igf2r и других окружающих генов. В механизме подавления Igf2r транскрипция lncRNA Airn подавляет экспрессию Igf2r, в отличие от активного механизма репрессии. Airn является антисмысловым геном Ifg2r, поэтому, если Airn транскрибируется, транскрипционный аппарат может охватывать часть или всю промоторную область Igf2r, поэтому РНК-полимераза не может связываться с промоторной областью Igf2r, чтобы инициировать транскрипцию. Этот механизм очень эффективен в том, что Igf2r подавляется транскрипцией Airn, тогда как продукт РНК подавляет другие гены рядом с Igf2r. Механизмы импринтинга, описанные выше, работают на хромосоме, которую продуцирует днРНК Эйрн, но есть много других импринтированных генов, которые работают, чтобы заглушить гены на других хромосомах или заглушить аналогичный аллель (ы) на противоположной хромосоме той же пары. Некоторые импринтированные гены кодируют элементы регуляторной РНК, такие как днРНК, малые ядрышковые РНК и микро РНК , поэтому экспрессия этих генов приводит к подавлению некоторых других генов.
На этих примерах исследователи обнаружили похожие закономерности в генетике развития . Совершенно необходимо, чтобы многие гены замолчали в нужное время, чтобы клетки могли сохранить свою идентичность и целостность экспрессии. Невыполнение этого требования часто приводит к таким симптомам, как когнитивные нарушения, а то и к летальному исходу.
Роль PRC2
PRC2 (Polycomb Repressive Complex 2) представляет собой комплекс белков, которые подавляют хроматин за счет метилирования гистонов и за счет работы по привлечению других белков, которые помогают в дальнейшем репрессии хроматина. Структура этого комплекса и группа механизмов, используемых этим комплексом, высоко консервативны у различных видов эукариот . Очень немногие виды имеют дубликаты этих комплексов в геноме за пределами PRC1 и PRC2.
Компоненты и репрессивные функции
PRC2 представляет собой мультибелковый комплекс, состоящий из четырех основных субъединиц (E2H1 / 2, SUZ12, EED и RbAp46 / 48) и трех вариабельных субъединиц ( AEBP2 , JARID2 и PCL). Три вариабельные субъединицы используются для катализа ферментативных реакций или связывания с конкретными областями, а не для репрессии генов или хроматина. Подобно цинковому пальцу , AEBP2 прикрепляется к основным бороздкам ДНК, чтобы способствовать связыванию. PRC2 обычно рекрутируется другими белками или lncRNa, а затем катализирует триметилирование лизина 27 хвостов гистона 3 (H3K27me3. Считается, что это метилирование вызывает репрессию из-за стерических препятствий РНК-полимеразы II. Даже если полимеразе не препятствует связывание, полимераза после начала транскрипции остановится на отметках H3K27me3. Короткий транскрипт, полученный при приостановке полимеразы, часто рекрутирует регуляторные комплексы, такие как PRC2. Таким образом, PRC2 репрессируется двумя механизмами: путем прямого изменения структуры хроматина посредством метилирования или путем связывание транскриптов.
Дифференциальное поведение из-за фосфорилирования
Во многих экспериментах было показано, что PRC2 необходим для правильного формирования органов , начиная с поддержания клеточной дифференцировки и подавления генов плюрипотентности. Точный механизм раннего эмбриогенеза, который вызывает дифференцировку клеток, все еще неясен, но этот механизм тесно связан с протеинкиназой А (PKA). Поскольку комплекс PRC2 имеет сайты, способные к фосфорилированию, и имеет дифференцированное поведение на основе уровня фосфорилирования, можно сделать логическую гипотезу, что PKA влияет на поведение PRC2 и может фосфорилировать PRC2, активируя белок и запуская каскад метилирования, который заглушает гены.
Ранняя дифференциация клеток
Экспериментально PRC2, как было показано, сильно обогащен генами Hox и регуляторами генов, близких к онтогенетическим, что приводит к их метилированию. Через некоторое время после второго или третьего события расщепления PRC2 начинает связываться с этими онтогенетическими генами, даже если они имеют маркеры для высокоактивных генов, таких как H3K9me3. Это было описано как «утечка» связывания PRC2. Переменное связывание заставит одни гены замолчать раньше других, вызывая дифференцировку, но это, вероятно, регулируется организмом. Что вызывает специфичность клеточной дифференцировки, до сих пор неизвестно, но некоторые гипотезы говорят, что это в значительной степени связано с клеточной средой и «осведомленностью» клеток друг о друге, учитывая, что все клетки на этой стадии содержат идентичные геномы на данный момент. Поддерживаемые клеточные линии после этого события дифференцировки в значительной степени зависят от PRC2. Без него гены плюрипотентности будут по-прежнему активны, вызывая нестабильность клеток и возвращение к стадии, подобной стволовым клеткам, когда клетке придется снова пройти дифференцировку, чтобы вернуться в свое нормальное состояние. Правильно дифференцированные клетки имеют заглушенные гены плюрипотентности.
Специфичность связывания за счет рекрутирования днРНК
Хотя PRC2, по-видимому, имеет очень простой механизм и работает со многими генами и хромосомами по всему геному, он часто имеет очень специфические области связывания и, как было замечено, локализуется в определенных генах, вызывая их репрессию. Недавние исследования показывают, что, вероятно, это происходит за счет связывания длинных некодирующих РНК (днРНК). Гены Xist и Hox были тщательно изучены и очень хорошо демонстрируют этот механизм. LncRNA, с которой связывается комплекс, не обязательно должна гибридизоваться с целевой областью, чтобы заставить ее замолчать, о чем свидетельствует комплекс PRC2-lncRNA, работающий на областях, отличных от области, из которой был получен этот комплекс. Однако трехмерная конфигурация РНК часто дает сложную специфическую локализацию в областях, где РНК создается для связывания.
Поддержание конденсации хромосом
PRC2 также тесно связан с межгенными регионами , субтеломерными регионами и транспозонами с длинными концевыми повторами . PRC2 действует, чтобы создать гетерохроматин в этих областях посредством механизмов, аналогичных механизму, используемому для репрессии генов. Образование гетерохроматина является обязательным в этих областях, чтобы регулировать экспрессию генов, поддерживать форму хроматина, предотвращать деградацию хромосомы и уменьшать вероятность «прыжков» транспозонов или спонтанной рекомбинации.
Таким образом, PRC2 важен не только для инициации дифференцировки в процессе развития, но и для поддержания гетерохроматина на всех клеточных стадиях, а также для подавления генов и участков хромосом, которые отменяют уже произошедшую дифференцировку клеток или отрицательно влияют на выживание клетки или организм в целом.
Роль днРНК
Длинные некодирующие РНК или днРНК представляют собой транскрипты РНК, продуцируемые РНК-полимеразой II, которые не транслируются, но участвуют в регуляции экспрессии генов. Длинные некодирующие РНК используются в различных эпигенетических процессах в развитии, включая регуляцию Hox-генов, а также в создании тельцов Барра.
днРНК в регуляции гена Hox
В генах Hox длинные некодирующие РНК обеспечивают связь между разными генами Hox и разными наборами генов Hox, чтобы координировать план тела в клетке. Одним из примеров длинной некодирующей РНК, которая координируется между наборами генов Hox, является HOTAIR, который представляет собой транскрипт РНК, продуцируемый в кассете HoxC, который репрессирует транскрипцию большого количества генов в кассете HoxD. Таким образом, HOTAIR регулирует гены HoxD из генов HoxC, чтобы координировать транскрипцию генов Hox.
днРНК в создании тела Барра
В клетках человека с более чем одной X-хромосомой образуются две длинные некодирующие РНК: Tsix продуцируется одной X-хромосомой, а Xist продуцируется всеми другими X-хромосомами. Tsix - это длинная некодирующая РНК, которая предотвращает репрессию X-хромосомы, в то время как Xist - длинная некодирующая РНК, которая репрессирует и конденсирует всю X-хромосому. Действия Xist служат для создания тела Барра в ячейке.
днРНК в формировании параспекла
Neat1 - это днРНК, которая помогает в формировании структуры ядерных структур, известных как параспеклы : ядерные тельца, содержащие РНК-связывающие белки. Они контролируют экспрессию генов в ядре, сохраняя РНК в ядре , которая в противном случае изменила бы экспрессию генов. Paraspeckles образуют значительную часть желтого тела в яичниках ; в Neat1 нарушенного мышей, образование желтого тела является весьма дисфункциональными, вызывая дефекты яичников и снижение прогестерона уровней в результате отсутствия беременности у Neat1 дефицитных мышей. Neat1 помогает в регуляции лютеиновых генов, не позволяя белку Sfpq ингибировать Nr5a1 и Sp1, позволяя лютеиновым генам регулярно транскрибироваться. Neat1 регулируется гистоновыми деацетилазами.
днРНК в дифференцировке нейронов
Evf2 представляет собой днРНК, которая участвует в дифференцировке нейронов переднего мозга во время эмбрионального развития. Evf2 транскрибируется из ультраконсервативной области или области, которая очень высококонсервативна среди большинства видов позвоночных , в пределах области от Dlx5 до Dlx6 . Этот регион является мишенью для SHH, очень важного регулятора развития центральной нервной системы . Evf2, при транскрипции, завербовывает DLX и MeCP2 через цис- и транс-действующие механизмы к / 6 Dlx5 региону в вентральном переднем мозге, в результате чего ГАМКергических интернейронов в гиппокампе , который будет сформировано. Evf2 действует, образуя комплекс с Dlx4, который увеличивает способность и стабильность активации транскрипции Dlx4.
Malat1, другая неврологическая днРНК, вызывает усиление синаптической функции и большее количество развития дендритов. Увеличение количества Malat1 увеличивает плотность нейронов, а уменьшение Malat1 снижает плотность нейронов. Malat1 действует, регулируя уровни экспрессии Nlgn1 и SynCAM1, которые являются важными генами в формировании синапсов.
днРНК в регуляции Igf2r
ДнРНК Airn - это днРНК, которая регулирует экспрессию Igf2r. Igf2r - это ген, который экспрессирует рецептор инсулиноподобного фактора роста 2 и способствует транспорту лизосомальных ферментов, активации факторов роста и деградации инсулиноподобного фактора роста 2. Эта днРНК представляет собой РНК, модифицированную импринтингом, что приводит к Airn экспрессия в отцовском аллеле, но не в материнском аллеле. Airn действует путем цис-действующего сайленсинга области Igf2r, перекрывая ген Igf2r через антисмысловой транскрипт, кодируемый Airn. Airn заглушается материнским аллелем посредством транскрипции Igf2r. В мозге, однако, оба аллеля Igf2r экспрессируются из-за того, что посредничество Airn подавляется в нейрональных клетках.
Роль BRD4
Бромодомен 4, или BRD4 , представляет собой белок, который связывается с ацетилированными хвостами гистонов H3 и H4, чтобы способствовать активной транскрипции гена за счет декомпакции с использованием бромодомена с помощью ацетилированного K5 на H4. BRD4 является членом семейства белков BET, которое включает другие белки, содержащие бромодомены, и их гомологи у других видов. BRD4 - это белок, который участвует как в активации, так и в репрессии гена, контролирует клеточный цикл и репликацию ДНК . BRD4 функционирует, связываясь с ацетилированными хвостами, а затем присоединяясь к другим белкам, позволяя этим белкам либо активировать, либо репрессировать гистоны рядом с BRD4.
BRD4 помогает в раннем развитии клеток, активируя плюрипотентные гены посредством взаимодействия с Oct4 и рекрутирования P-TEFb (положительный фактор элонгации транскрипции). Занимая плюрипотентные гены и днРНК, инактивирующие Х-хромосому, в их регуляторных областях, BRD4 усиливает активацию этих участков ДНК. BRD4 усиливает эту активацию путем привлечения P-TEFb; если BRD4 или P-TEFb не функционируют, транскрипция плюрипотентного гена блокируется, и клетка дифференцируется в нейроэктодермальную клетку.
BRD4 может действовать как эпигенетическая закладка на протяжении всего клеточного цикла, в том числе после транскрипции, благодаря своей ассоциации с P-TEFb, позволяя BRD4 усиливать RNAPII.
BRD4 также способствует гиперацетилированию гистонов в ядре сперматозоидов . Считается, что гиперацетилирование гистонов, добавление ацетильных групп к лизинам на аминокислотных хвостах гистонов в количестве, намного превышающем нормальное, способствует удалению гистонов из ядра сперматозоидов.
Заболевания развития, вызванные эпигенетической дисфункцией
Примеры заболеваний, вызванных развитием эпигенетической дисфункции, включают:
- Синдром Беквита-Видемана , вызванный аномальным метилированием в материнской области ICE, вызывающий сверхэкспрессию Igf2. Симптомы включают ускоренный рост, аномальный рост (гемигиперплазию), дефекты брюшной стенки, макроглоссию , гипогликемию , аномалии почек и большие органы брюшной полости.
- Синдром Рассела-Сильвера , вызванный ненормальным отсутствием метилирования в отцовской области ICE, вызывающий репрессию Igf2. Симптомы включают низкий вес при рождении , задержку развития , гипогликемию, характерную форму головы, аномальный рост, клинодактилию и проблемы с пищеварением.
- Синдром Прадера-Вилли , вызванный отсутствием отцовской экспрессии области, которую ингибирует экспрессия UBE3A . Симптомы включают гипотонию , трудности с кормлением, задержку развития, плохой рост, гиперфагию , ожирение , неспособность к обучению , интеллектуальные нарушения, задержку или неполное половое созревание, поведенческие проблемы, нарушения сна и отличительные особенности.
- Синдром Ангельмана , вызванный потерей экспрессии UBE3A в материнском аллеле. Симптомы включают задержку развития, умственную отсталость, атаксию , нарушение речи , эпилепсию , микроцефалию , гиперактивность, возбудимость, сколиоз и проблемы со сном.
- Х-сцепленный синдром альфа-талассемии , который может быть вызван гипометилированием определенных повторяющихся последовательностей. Симптомы включают задержку развития, гипотонию, характерные черты лица и снижение выработки гемоглобина .
- Синдром ICF , вызванный мутацией в гене ДНК-метилтрансферазы 3b или гипометилированием ДНК, которое вызывает отсутствие метилирования ДНК. Симптомы включают снижение интеллекта и альфа-талассемию.
- Раковые стволовые клетки , вызванные неправильной регуляцией белков поликомб, которые часто приводят к блокированию или активации генов развития в неподходящее время. Гены-супрессоры опухоли могут подавляться, а недифференцированные клетки пролиферируют с повышенной скоростью.
- Есть много заболеваний, которые были тесно связаны с нарушениями работы гена Hox, вызванными генетическими и эпигенетическими факторами, такими как мутации последовательности, сверхэкспрессия, недоэкспрессия и другие. Эти заболевания часто связаны с отсутствием или лишними частями тела, такими как лишние пальцы , отсутствующие кости, отсутствующие слуховые органы, деформации конечностей и т. Д. Некоторые дефекты гена Hox, как было даже показано, вызывают ранние раковые заболевания. Полный список генов, вызывающих какие заболевания, можно увидеть в справочнике Quinonez «Нарушения генов Hox человека».