Торемифен - Toremifene

Торемифен
Toremifene.svg
Молекула торемифена ball.png
Клинические данные
Произношение / Т ɔːr ə м ɪ е я н /
Торговые наименования Фарестон, другие
Другие имена ( Z ) -торемифен; 4-хлоротамоксифен; 4-КТ; Акаподен; CCRIS-8745; FC-1157; FC-1157a; GTx-006; НК-622; NSC-613680
AHFS / Drugs.com Монография
MedlinePlus a608003
Данные лицензии
Пути
администрирования		 Устно
Класс препарата Селективный модулятор рецепторов эстрогена
Код УВД
Фармакокинетические данные
Биодоступность Хорошо / ~ 100%
Связывание с белками 99,7%
Метаболизм Печень ( CYP3A4 )
Метаболиты N-десметилторемифен; 4-гидрокситоремифен; Оспемифен
Ликвидация Период полураспада Торемифен: 3–7 дней
Метаболиты: 4–21 день
Экскреция Кал : 70% (в виде метаболитов)
Идентификаторы
  • 2- [4 - [(1 Z ) -4-Хлор-1,2-дифенил-бут-1-ен-1-ил] фенокси] - N , N- диметилэтанамин
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.125.139 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула C 26 H 28 Cl N O
Молярная масса 405,97  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • ClCCC (/ c1ccccc1) = C (/ c2ccc (OCCN (C) C) cc2) c3ccccc3
  • InChI = 1S / C26H28ClNO / c1-28 (2) 19-20-29-24-15-13-23 (14-16-24) 26 (22-11-7-4-8-12-22) 25 ( 17-18-27) 21-9-5-3-6-10-21 / h3-16H, 17-20H2,1-2H3 / b26-25- проверитьY
  • Ключ: XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N проверитьY
  (проверять)

Торемифен , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Fareston , представляет собой лекарство, которое используется для лечения запущенного рака груди у женщин в постменопаузе . Принимается внутрь .

Побочные эффекты торемифена включают приливы , потливость , тошноту , рвоту , головокружение , выделения из влагалища и вагинальное кровотечение . Это также может вызвать образование тромбов , нерегулярное сердцебиение , катаракты , нарушение зрения , повышенный уровень ферментов печени , гиперплазию эндометрия и рак эндометрия . Высокий уровень кальция в крови может наблюдаться у женщин с метастазами в кости .

Препарат представляет собой селективный модулятор рецептора эстрогена (SERM) и , следовательно , представляет собой смешанный агонист - антагонист из рецептора эстрогена (ER), то биологическая мишень из эстрогенов , таких как эстрадиол . Он оказывает эстрогенное действие на кости , печень и матку, а также антиэстрогенное действие на грудь . Это производное трифенилэтилена и тесно связано с тамоксифеном .

Торемифен был представлен для медицинского применения в 1997 году. Это был первый антиэстроген, который был введен после введения тамоксифена в 1978 году. Он доступен в качестве дженерика в Соединенных Штатах .

Медицинское использование

Торемифен одобрен для лечения метастатического рака груди у женщин в постменопаузе с опухолями, положительными по рецепторам эстрогена или опухолями с неизвестным статусом . Это единственное разрешенное использование в США . По этому показанию он показывает эффективность, эквивалентную тамоксифену. Было обнаружено, что торемифен эффективен при лечении боли в груди и может быть более эффективным лекарством, чем тамоксифен при этом показании. Он также оказывает превосходное влияние на минеральную плотность костей и липидный профиль , включая уровни холестерина и триглицеридов , по сравнению с тамоксифеном. Сообщалось, что торемифен значительно улучшает симптомы гинекомастии у мужчин.

Доступные формы

Торемифен выпускается в форме пероральных таблеток по 60 мг .

Побочные эффекты

В побочных эффектах торемифены аналогичны тамоксифены. Самый частый побочный эффект - приливы . Другие побочные эффекты включают потливость , тошноту , рвоту , головокружение , выделения из влагалища и вагинальное кровотечение . У женщин с метастазами в костях , гиперкальциемия может произойти. Торемифен имеет небольшой риск тромбоэмболических осложнений . Сообщалось о катаракте , изменениях зрения и повышении активности печеночных ферментов . Препарат удлиняет интервал QT и, следовательно, имеет риск потенциально смертельных нарушений ритма . Риск аритмий можно снизить, избегая использования у пациентов с гипокалиемией , гипомагниемией , уже существующим удлинением интервала QT и у тех, кто принимает другие препараты, удлиняющие интервал QT. Поскольку торемифену имеет эстрогенные действия в матке , это может увеличить риск развития гиперплазии эндометрия и рака эндометрия .

Торемифен кажется более безопасным, чем тамоксифен. Он имеет более низкий риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ) (например, тромбоэмболии легочной артерии ), инсульта и катаракты . Более низкий риск ВТЭ может быть связан с тем фактом, что тамоксифен снижает уровень антитромбина III в значительно большей степени, чем торемифен в дозе 60 или 200 мг / день.

Взаимодействия

Торемифен представляет собой субстрат из CYP3A4 , в цитохроме P450 фермента , и , следовательно , препараты , которые индуцируют или ингибируют этот фермент может соответственно уменьшить или увеличить уровень торемифены в организме.

Фармакология

Фармакодинамика

Торемифен - это селективный модулятор рецепторов эстрогена (SERM). То есть, это селективный смешанный агонист-антагонист из рецепторов эстрогена (ERS), с эстрогенными действиями в некоторых тканях и антиэстрогенные действиями в других тканях. Лекарство оказывает эстрогенное действие на кости , частичное эстрогенное действие на матку и печень и антиэстрогенное действие на грудь .

Тканеспецифическая эстрогенная и антиэстрогенная активность SERM
Медикамент Грудь Кость Печень Матка Влагалище Головной мозг
Липиды Коагуляция ГСПГ IGF-1 Приливы Гонадотропины
Эстрадиол + + + + + + + + + +
«Идеальный SERM» - + + ± ± ± - + + ±
Базедоксифен - + + + + ? - ± - ?
Кломифен - + + ? + + - ? - ±
Ласофоксифен - + + + ? ? ± ± - ?
Оспемифен - + + + + + ± ± - ±
Ралоксифен - + + + + + ± - - ±
Тамоксифен - + + + + + + - - ±
Торемифен - + + + + + + - - ±
Эффект: + = эстрогенный / агонистический . ± = Смешанный или нейтральный. - = Антиэстрогенный / антагонистический . Примечание: SERM обычно повышают уровень гонадотропина у мужчин с гипогонадизмом и эугонадой, а также у женщин в пременопаузе (антиэстрогенные), но снижают уровни гонадотропина у женщин в постменопаузе (эстрогенные). Источники: см. Шаблон.

Аффинность торемифена для ER подобен тамоксифена. В исследованиях с использованием ER крыс, торемифен имел около 1,4%, а тамоксифен имел около 1,6% сродства эстрадиола к ER. Сообщалось, что сродство (K i ) торемифена к человеческим ER составляет 20,3 ± 0,1 нМ для ERα и 15,4 ± 3,1 нМ для ERβ . В других исследованиях ER на крысах торемифен имел 3–9% сродства эстрадиола к ER, в то время как его метаболиты N- десметилторемифен и 4-гидрокситоремифен имели 3–5% и 64–158% сродства эстрадиола к ER, соответственно. . Сродство другого метаболита, 4-гидрокси- N- дезметилторемифена, не оценивали. 4-Гидрокситоремифен показал примерно в 100 раз более высокую антиэстрогенную активность, чем торемифен, in vitro в одном исследовании, но не в другом. 4-Гидрокси- N- десметилторемифен также оказался сильным антиэстрогеном in vitro . Метаболиты торемифена, особенно 4-гидрокситоремифен, могут вносить важный вклад в клиническую активность лекарства. С другой стороны, некоторые специалисты считают, что торемифен не является пролекарством .

Торемифен очень похож на тамоксифен и разделяет большинство его свойств. Есть некоторые признаки того, что торемифен может быть более безопасным, чем тамоксифен, поскольку он не является гепатоканцерогеном у животных и может иметь меньший потенциал генотоксичности . Однако клинические исследования не обнаружили существенных различий между торемифеном и тамоксифеном, в том числе с точки зрения эффективности , переносимости и безопасности , и, следовательно, клиническое использование торемифена было несколько ограниченным. Считается, что торемифен обладает примерно одной третью активности тамоксифена; то есть 60 мг торемифена примерно эквивалентны 20 мг тамоксифена при лечении рака груди.

Было обнаружено, что торемифен обладает антигонадотропным действием у женщин в постменопаузе, прогонадотропным действием у мужчин, повышает уровень глобулина, связывающего половые гормоны , и снижает уровень инсулиноподобного фактора роста 1 примерно на 20% у женщин и мужчин в постменопаузе.

В дополнение к своей активности как SERM, 4-гидрокситоремифен является антагонистом эстроген-связанного рецептора γ (ERRγ).

Фармакокинетика.

Абсорбция

Биологическая доступность торемифена не была четко определена , но , как известно, хорошо и была оценена приблизительно в 100%. Уровни торемифена в равновесном состоянии при дозировке 60 мг / день составляют от 800 до 879 нг / мл. Уровни N- дезметилторемифена в равновесном состоянии с торемифеном составляли 3058 нг / мл при 60 мг / день, 5942 нг / мл при 200 мг / день и 11913 нг / мл при 400 мг / день. Уровни 4-гидрокситоремифена в равновесном состоянии с торемифеном составляли 438 нг / мл при 200 мг / день и 889 нг / мл при 400 мг / день. Концентрация торемифена линейно увеличивается в диапазоне доз от 10 до 680 мг.

Распределение

Торемифен 99,7% связываются с белками плазмы , с 92% связанными конкретно альбумином , около 6% до & beta ; 1 глобулин фракции, и около 2% до доли между альбумином и альфа 1 - глобулинами . Кажущийся объем распределения торемифена составлял от 457 до 958 л.

Метаболизм

Торемифен метаболизируется в печени главным образом CYP3A4, а затем подвергается вторичному гидроксилированию . В метаболитов торемифена , включают N -desmethyltoremifene, 4-гидрокситоремифен и 4-гидрокси- N -desmethyltoremifene, среди других. Оспемифен (деаминогидрокситоремифен) также является основным метаболитом торемифена.

Устранение

Полувыведения торемифены составляют от 3 до 7 дней у здоровых людей. У людей с нарушением функции печени период полувыведения составляет 11 дней. Период полувыведения метаболитов торемифена составляет от 5 до 21 дня для N- десметилторемифена, 5 дней для 4-гидрокситоремифена и 4 дня для оспемифена. Считается, что длительный период полувыведения торемифена и его метаболитов связан с энтерогепатической рециркуляцией и высоким связыванием с белками плазмы. 70% торемифен выводится с калом в виде метаболитов.

Химия

Смотрите также: Список селективных модуляторов рецепторов эстрогена и трифенилэтилен

Торемифен, известный также как 4-chlorotamoxifen , является производным от трифенилэтилена и близким аналогом из тамоксифена . Он также тесно связан с афимоксифеном (4-гидрокситамоксифеном) и оспемифеном (деаминогидрокситоремифеном).

История

Торемифен был представлен в США в 1997 году. Это был первый антиэстроген, введенный в США после тамоксифена в 1978 году.

Общество и культура

Родовые имена

Торемифен - это родовое название препарата, его МНН и БАН , в то время как цитрат торемифена - это его USAN и JAN, а торомифен - его DCF .

Торговые марки

Торемифен продается почти исключительно под торговой маркой Fareston.

Доступность

Торемифен широко продается по всему миру и доступен в США , Великобритании , Ирландии , многих других европейских странах, Южной Африке , Австралии , Новой Зеландии и других странах мира.

Исследовать

Торемифен также был оценен для предотвращения рака простаты и имел предварительную торговую марку Акаподен.

В 2007 году фармацевтическая компания GTx, Inc проводила два различных клинических испытания фазы 3 ; Во-первых, это решающее клиническое испытание фазы для лечения серьезных побочных эффектов терапии андрогенной депривацией (ADT) (особенно переломы позвонков / позвоночника и приливы , липидный профиль и гинекомастия ) при распространенном раке простаты, а во-вторых, решающее клиническое исследование III фазы. исследование по профилактике рака простаты у мужчин с высоким риском и интраэпителиальной неоплазией предстательной железы высокой степени , или PIN. Результаты этих испытаний ожидаются к первому кварталу 2008 года.

NDA для первой заявки (облегчение побочных эффектов ADT рака простаты) было подано в феврале 2009 года, а в октябре 2009 года FDA заявило, что им потребуется больше клинических данных, например, еще одно испытание фазы III.

В конечном итоге разработка была прекращена, и торемифен никогда не продавался для лечения осложнений, связанных с ADT или лечением или профилактикой рака простаты.

Торемифен может быть полезен для профилактики гинекомастии, вызванной бикалутамидом .

Результаты исследования фазы III

Было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное трехлетнее клиническое испытание торемифена на выборке из 1260 мужчин. Средний возраст субъектов составлял 64 года, и у них была диагностирована интраэпителиальная неоплазия предстательной железы высокой степени (HGPIN), которая считается предраковой, хотя Томпсон и Лич считают, что ПИН низкой степени также может считаться предраковым.

Спонсор, GTx, который разработал и руководил исследованием, обнаружил, что у 34,7% групп плацебо и 32,3% групп торемифена были случаи рака. Никаких различий между оценками Глисона не было обнаружено .

Предыдущие исследования на мышах с использованием трансгенной аденокарциномы предстательной железы мышей (TRAMP) показали, что торемифен предотвращает пальпируемые опухоли у 60% животных. В этом исследовании торемифен использовался в качестве раннего профилактического средства, что отличает его от исследований фазы III на людях.

использованная литература

дальнейшее чтение

внешние ссылки