Дигидротестостерон - Dihydrotestosterone

Дигидротестостерон

Имена
Предпочтительное название IUPAC (1 S , 3a S , 3b R , 5a S , 9a S , 9b S , 11a S ) -1-гидрокси-9a, 11a-диметилгексадекагидро-7 H -циклопента [ a ] фенантрен-7-он
Другие имена DHT; 5α-дигидротестостерон; 5α-DHT; Андростанолон; Станолон; 5α-Андростан-17β-ол-3-он
Идентификаторы
Количество CAS
3D модель ( JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
DrugBank
ECHA InfoCard	100.007.554
КЕГГ
PubChem CID
UNII
Панель управления CompTox ( EPA )
ИнЧИ InChI = 1S / C19H30O2 / c1-18-9-7-13 (20) 11-12 (18) 3-4-14-15-5-6-17 (21) 19 (15,2) 10-8- 16 (14) 18 / h12,14-17,21H, 3-11H2,1-2H3 / t12-, 14-, 15-, 16-, 17-, 18-, 19- / m0 / s1 Y Ключ: NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N Y
Улыбки O = C4C [C @@ H] 3CC [C @@ H] 2 ​​[C @ H] (CC [C @] 1 (C) [C @@ H] (O) CC [C @ H] 12) [ C @@] 3 (C) CC4
Характеристики
Химическая формула	С 19 Н 30 О 2
Молярная масса	290,447  г · моль -1
Фармакология
Код УВД	A14AA01 ( ВОЗ )
Пути администрирования	Трансдермальный ( гель ), в щеку , под язык , внутримышечно (в виде эфиров )
Фармакокинетика :
Биодоступность	Орально : очень низкий (из-за интенсивного метаболизма первого прохождения ).
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Y проверить  ( что есть   ?) YN
Ссылки на инфобоксы

Дигидротестостерон ( DHT , 5α-дигидротестостерон , 5α-DHT , андростанолон или станолон ) - это эндогенный андрогенный половой стероид и гормон . Фермента 5α-редуктаза катализирует образование ДЕТ из тестостерона в некоторых тканях , включая предстательную железу , семенные пузырьки , придатки , кожи , волосяные фолликулы , печень и головной мозг . Этот фермент опосредует восстановление двойной связи C4-5 тестостерона. По отношению к тестостерон, дигидротестостерон является значительно более мощным в качестве агониста в андрогенного рецептора (AR).

В дополнение к его роли естественного гормона, DHT использовался в качестве лекарства , например, для лечения низкого уровня тестостерона у мужчин ; Для получения информации о DHT как лекарстве см. статью об андростанолоне .

Биологическая функция

DHT является биологически важным для сексуальной дифференциации из мужских половых органов во время эмбриогенеза , созревания полового члена и мошонки в период полового созревания , рост от лица , тела и волос на лобке , а также развитие и поддержание предстательной железы и семенных пузырьков . Он производится от менее мощного тестостерона путем фермента 5 -редуктазы в некоторых тканях, и является основным андрогенов в половых органах, предстательной железы , семенных пузырьков , кожи и волосяные фолликулы .

ДГТ передает сигналы в основном внутрикринным и паракринным образом в тканях, в которых он вырабатывается, и играет лишь незначительную роль, если вообще играет роль циркулирующего эндокринного гормона. Циркулирующие уровни DHT составляют 1/10 и 1/20 от уровня тестостерона с точки зрения общей и свободной концентраций, соответственно, тогда как локальные уровни DHT могут быть до 10 раз выше, чем у тестостерона в тканях с высокой экспрессией 5α-редуктазы, таких как простата. железа. Кроме того, в отличие от тестостерона, DHT инактивируется 3α-гидроксистероиддегидрогеназой (3α-HSD) в очень слабый андроген 3α-андростандиол в различных тканях, таких как мышцы , жировая ткань и печень среди других, и в связи с этим DHT был Сообщается, что он является очень плохим анаболическим агентом при экзогенном введении в качестве лекарства.

В дополнение к нормальным биологическим функциям, DHT также играет важную причинную роль в ряде андроген-зависимых состояний, включая состояния волос, такие как гирсутизм (чрезмерный рост волос на лице / теле) и типичное выпадение волос (андрогенная алопеция или типичное облысение) и заболевания простаты, такие как как доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) и рак простаты . Ингибиторы 5α-редуктазы , которые предотвращают синтез DHT, эффективны в профилактике и лечении этих состояний. Кроме того, DHT может играть роль в привлечении и функционировании переносчиков аминокислот в скелетных мышцах.

Было обнаружено, что метаболиты DHT действуют как нейростероиды со своей собственной независимой от AR биологической активностью. 3α-андростендиол является мощным положительным аллостерическая модулятор из ГАМК _А рецептора , в то время как 3β-андростендиол является мощным и селективным агонистом рецептора эстрогена (ER) подтипа ERβ . Эти метаболиты могут играть важную роль в центральных эффектах ДГТ и, соответственно, тестостерона, включая их антидепрессантный , анксиолитический , стимулирующий / гедонистический , антистрессовый и прогогнитивный эффекты.

Дефицит 5α-редуктазы 2

Большая часть биологической роли DHT была выяснена в исследованиях людей с нарушенной активностью 5α-редуктазы 2 в результате мутаций в основном гене SRD5A2 . Состояние, известное как дефицит 5α-редуктазы 2 , имеет ряд проявлений в виде атипичных проявлений наружных половых органов у мужчин.

Ингибиторы 5α-редуктазы

Ингибиторы 5α-редуктазы, такие как финастерид и дутастерид, ингибируют 5α-редуктазу типа II и / или другие изоформы и способны снижать уровни циркулирующего DHT на 65-98% в зависимости от рассматриваемого ингибитора 5α-редуктазы. Таким образом, как и в случае дефицита 5α-редуктазы типа II, они предоставляют полезные сведения для выяснения биологических функций DHT. Ингибиторы 5α-редуктазы были разработаны и используются в основном для лечения аденомы простаты. Препараты способны значительно уменьшить размер предстательной железы и облегчить симптомы этого состояния. Длительное лечение ингибиторами 5α-редуктазы также способно значительно снизить общий риск рака простаты, хотя одновременно наблюдалось небольшое увеличение риска некоторых опухолей высокой степени злокачественности. В дополнение к заболеваниям простаты, впоследствии были разработаны и внедрены ингибиторы 5α-редуктазы для лечения облысения у мужчин. Они способны предотвратить дальнейшее прогрессирование выпадения волос у большинства мужчин с этим заболеванием и вызвать некоторое восстановление волос примерно у двух третей мужчин. С другой стороны, ингибиторы 5α-редуктазы, по-видимому, менее эффективны для лечения типичного облысения у женщин, хотя они все же демонстрируют некоторую эффективность. Помимо типичного облысения, препараты также полезны при лечении гирсутизма и могут значительно уменьшить рост волос на лице и теле у женщин с этим заболеванием.

Ингибиторы 5α-редуктазы в целом хорошо переносятся и имеют низкую частоту побочных эффектов . Сексуальная дисфункция , включая эректильную дисфункцию , потерю либидо и уменьшение объема эякулята , может возникнуть у 3,4–15,8% мужчин, получавших финастерид или дутастерид. Может наблюдаться небольшое увеличение риска аффективных симптомов, включая депрессию , тревогу и членовредительство . Как сексуальная дисфункция, так и аффективные симптомы могут быть частично или полностью вызваны предотвращением синтеза нейростероидов, таких как аллопрегнанолон, а не ингибированием выработки DHT. Очень небольшой риск гинекомастии был связан с ингибиторами 5α-редуктазы (от 1,2 до 3,5%). Основываясь на сообщениях о дефиците 5α-редуктазы типа II у мужчин и эффективности ингибиторов 5α-редуктазы при гирсутизме у женщин, снижение роста волос на теле и / или на лице является вероятным побочным эффектом этих препаратов у мужчин. Существует очень мало исследований, оценивающих побочные эффекты ингибиторов 5α-редуктазы у женщин. Тем не менее, из - за известной роли ДГТ в мужской половой дифференцировки, ингибиторы 5α-редуктазы , может вызвать врожденные дефекты , такие как неоднозначных гениталий в мужских плодов от беременных женщин. Таким образом, они не используются женщинами во время беременности.

MK-386 - это селективный ингибитор 5α-редуктазы I типа, который никогда не продавался. В то время как ингибиторы 5α-редуктазы типа II достигают гораздо более сильного снижения выработки циркулирующего DHT, MK-386 снижает уровни циркулирующего DHT на 20-30%. И наоборот, было обнаружено, что у мужчин уровень ДГТ в кожном сале снижается на 55% по сравнению с умеренным снижением всего на 15% для финастерида. Однако MK-386 не смог показать значительной эффективности в последующем клиническом исследовании лечения акне.

Биологическая активность

DHT является мощным агонистом AR и фактически наиболее мощным из известных эндогенных лигандов рецептора. Он имеет сродство (K _d ) от 0,25 до 0,5 нМ к AR человека, что примерно в 2–3 раза выше, чем у тестостерона (K _d = 0,4–1,0 нМ) и в 15–30 раз выше, чем у андрогены надпочечников . Кроме того, скорость диссоциации DHT из AR в 5 раз ниже, чем у тестостерона. EC ₅₀ ДГТ для активации AR составляет 0,13 нМ, что составляет около 5 раз сильнее , чем у тестостерона (ЕС ₅₀ = 0,66 нМ). В биологических исследованиях было обнаружено, что ДГТ в 2,5-10 раз более эффективен, чем тестостерон.

Полувыведения ДГТ в организме (53 минут) больше , чем у тестостерона (34 минут), и это может объяснить некоторые различия в их эффективности. Исследование трансдермального DHT и лечения тестостероном показало, что конечный период полувыведения составил 2,83 часа и 1,29 часа соответственно.

В отличие от других андрогенов, таких как тестостерон, ДГТ не может быть преобразован ферментом ароматазой в эстроген, подобный эстрадиолу . Поэтому его часто используют в исследовательских целях, чтобы различать эффекты тестостерона, вызванные связыванием с AR, и эффекты, вызванные преобразованием тестостерона в эстрадиол и последующим связыванием и активацией ER. Хотя DHT нельзя ароматизировать, он все же превращается в метаболиты со значительным сродством к ER и активностью. Это 3α-андростандиол и 3β-андростандиол, которые являются преобладающими агонистами ERβ.

Биохимия

Полный обзор стероидогенеза , показывающий, что ДГТ находится в нижней части середины среди андрогенов.

Биосинтез

Первичный путь

ДГТ необратимо синтезируется из тестостерона ферментом 5α-редуктазой . Это происходит в различных тканях, включая половые органы ( половой член , мошонку , клитор , большие половые губы ), предстательную железу , кожу , волосяные фолликулы , печень и мозг . Примерно от 5 до 7% тестостерона подвергается 5α-восстановлению до DHT, и примерно от 200 до 300 мкг DHT синтезируется в организме в день. Большая часть ДГТ вырабатывается в периферических тканях, таких как кожа и печень, тогда как большая часть циркулирующего ДГТ происходит именно из печени. Яички и предстательная железа относительно мало влияют на концентрацию ДГТ в кровотоке.

Существует две основные изоформы 5α-редуктазы, SRD5A1 (тип I) и SRD5A2 (тип II), причем последний является наиболее биологически важным изоферментом. Также существует третья 5α-редуктаза: SRD5A3 . SRD5A2 наиболее сильно экспрессируется в гениталиях, предстательной железе , придатках яичка , семенных пузырьках , коже половых органов , волосяных фолликулах на лице и груди и печени , тогда как более низкая экспрессия наблюдается в определенных областях мозга , негенитальных фолликулах кожи / волос, семенниках и почки . SRD5A1 наиболее высоко экспрессируется в коже / волосяных фолликулах, не связанных с половыми органами, в печени и некоторых областях мозга, тогда как более низкие уровни присутствуют в предстательной железе, придатках яичка, семенных пузырьках, коже половых органов, яичках, надпочечниках и почках. В коже 5α-редуктаза экспрессируется в сальных железах , потовых железах , эпидермальных клетках и волосяных фолликулах. Оба изофермента экспрессируются в волосяных фолликулах кожи головы , хотя в этих клетках преобладает SRD5A2. Подтип SRD5A2 - это почти исключительная изоформа, экспрессируемая в предстательной железе.

Бэкдор путь

DHT при определенных нормальных и патологических состояниях может вырабатываться путем, который не включает промежуточное звено тестостерона. Этот маршрут называется «черный ход».

Путь можно обозначить как 17α-гидроксипрогестерон → 5α-прегнан-17α-ол-3,20-дион → 5α-прегнан-3α, 17α-диол-20-он → андростерон → 5α-андростан-3α, 17β-диол ( андростандиол) → ДГТ.

Этот путь не всегда учитывается при клинической оценке пациентов с гиперандрогенизмом . Игнорирование этого пути может привести к диагностическим ошибкам и путанице, когда традиционный путь биосинтеза андрогенов не может полностью объяснить наблюдаемые последствия.

Распределение

Связывание белков плазмы ДГТ более чем на 99%. У мужчин примерно 0,88% ДГТ не связано и, следовательно, является свободным, в то время как у женщин в пременопаузе не связано примерно 0,47–0,48%. У мужчин DHT связывается на 49,7% с глобулином, связывающим половые гормоны (SHBG), на 39,2% с альбумином и 0,22% с глобулином, связывающим кортикостероиды (CBG), в то время как у женщин в пременопаузе DHT на 78,1–78,4% связывается с SHBG, 21,0–21,3% до альбумина и 0,12% до CBG. На поздних сроках беременности у женщин не связывается только 0,07% ДГТ; 97,8% связано с SHBG, 2,15% связано с альбумином и 0,04% связано с CBG. DHT имеет более высокое сродство к SHBG, чем тестостерон, эстрадиол или любой другой стероидный гормон.

Метаболизм

v т е Метаболизм тестостерона у человека Эта диаграмма иллюстрирует метаболические пути, участвующие в метаболизме DHT у людей. Помимо преобразований, показанных на диаграмме, конъюгация (например, сульфатирование и глюкуронирование ) происходит с DHT и метаболитами, которые имеют одну или несколько доступных гидроксильных (–OH) групп .

ДГТ инактивируется в печени и внепеченочных тканях, таких как кожа, в 3α-андростандиол и 3β-андростандиол под действием ферментов 3α-гидроксистероиддегидрогеназы и 3β-гидроксистероиддегидрогеназы , соответственно. Эти метаболиты , в свою очередь, превращаются, соответственно, в андростерон и эпиандростерон , затем конъюгируются (посредством глюкуронизации и / или сульфатирования ), высвобождаются в кровоток и выводятся с мочой .

В отличие от тестостерона, DHT не может быть ароматизирован в эстроген, такой как эстрадиол, и по этой причине не имеет склонности к эстрогенным эффектам.

Экскреция

ДЕМ выводятся из организма в моче как метаболиты , такие как конъюгаты с 3 & alpha-андростендиола и андростероном .

Уровни

Уровни ДГТ в сыворотке составляют около 10% от уровня тестостерона, но уровни в предстательной железе в 5-10 раз выше, чем уровни тестостерона, из-за более чем 90% превращения тестостерона в ДГТ с помощью локально экспрессируемой 5α-редуктазы. По этой причине, а также в дополнение к тому факту, что ДГТ является гораздо более мощным агонистом АР, чем тестостерон, ДГТ считается основным андрогеном предстательной железы.

Медицинское использование

ДГТ доступен в фармацевтических составах для медицинского применения в качестве андрогенного или анаболико-андрогенного стероида (ААС). Он используется в основном при лечении мужского гипогонадизма . При использовании в качестве лекарства дигидротестостерон называется андростанолоном ( INN ) или станолоном ( BAN ) и продается под торговыми марками, такими как Andractim, среди прочих. Доступность фармацевтического DHT ограничена; он недоступен в США или Канаде , но доступен в некоторых европейских странах. Доступные составы включают в себя DHT щечные или подъязычные таблетки , актуальные гели и, как сложные эфиры в масле , инъецируемых как androstanolone пропионата и androstanolone валерат .

Химия

DHT, также известный как 5α-андростан-17β-ол-3-он, представляет собой встречающийся в природе стероид андростана с кетонной группой в положении C3 и гидроксильной группой в положении C17β. Это производное тестостерона, в котором двойная связь между положениями C4 и C5 была восстановлена или гидрогенизирована .

История

DHT был первый синтезированный по Бутенандт и его коллегами в 1935 г. Он был подготовлен с помощью гидрогенизации тестостерона, который был обнаружен в начале этого года. ДГТ был введен для использования в медицине в качестве ААС в 1953 г. и был отмечен как более мощный, чем тестостерон, но с пониженной андрогенностью. Это не было выяснено как эндогенное вещество до 1956 года, когда было показано, что он образуется из тестостерона в гомогенатах печени крыс. Кроме того, биологическое значение ДГТ не было осознано до начала 1960-х годов, когда было обнаружено, что он продуцируется 5α-редуктазой из циркулирующего тестостерона в тканях-мишенях, таких как предстательная железа и семенные пузырьки, и было обнаружено, что он более эффективен, чем тестостерон. биоанализы. Биологические функции ДГТ у людей стали гораздо более четко определены после открытия и характеристики дефицита 5α-редуктазы типа II в 1974 году. ДГТ был последним основным половым гормоном, остальные должны были быть обнаружены тестостерон, эстрадиол и прогестерон , и уникален тем, что это единственный основной половой гормон, который функционирует в основном как внутрикринный и паракринный гормон, а не как эндокринный гормон.

использованная литература