Диффузный панбронхиолит - Diffuse panbronchiolitis
| Диффузный панбронхиолит | |
|---|---|
 | |
| Изображения компьютерной томографии высокого разрешения нижней части грудной клетки 16-летнего мальчика с диффузным панбронхиолитом | |
| Специальность | Пульмонология |
Диффузный панбронхиолит ( ДПБ ) - воспалительное заболевание легких неизвестной причины. Это тяжелая, прогрессирующая форма бронхиолита , воспалительного состояния бронхиол (небольших дыхательных путей в легких). Термин диффузный означает, что поражения появляются в обоих легких, в то время как панбронхиолит означает воспаление, обнаруживаемое во всех слоях респираторных бронхиол (тех, которые участвуют в газообмене ). DPB вызывает сильное воспаление и узелок -как поражения терминальных бронхиол , хронический синусит , и интенсивный кашель с большим количеством мокроты производства.
Считается, что заболевание возникает при наличии предрасположенности или отсутствия устойчивости иммунной системы к вызывающим DPB бактериям или вирусам , вызванным несколькими генами, которые обнаруживаются преимущественно у лиц восточноазиатского происхождения. Самый высокий уровень заболеваемости наблюдается среди японцев , за которыми следуют корейцы . DPB чаще встречается у мужчин и обычно начинается в возрасте около 40 лет. Это было признано отдельным новым заболеванием в начале 1960-х годов, а в 1969 году оно было официально названо диффузным панбронхиолитом .
Если не лечить, DPB прогрессирует до бронхоэктазов , необратимого состояния легких, которое включает увеличение бронхиол и скопление слизи в бронхиолярных проходах. Ежедневное лечение DPB с помощью макролидных антибиотиков, таких как эритромицин, облегчает симптомы и увеличивает время выживания, но в настоящее время лечения этой болезни нет. Конечным результатом DPB может быть дыхательная недостаточность и проблемы с сердцем.
Классификация
Термин «бронхиолит» обычно относится к воспалению бронхиол. DPB классифицируется как форма «первичного бронхиолита», что означает, что основная причина бронхиолита происходит из бронхиол или ограничена ими. Наряду с DPB, дополнительные формы первичного бронхиолита включают облитерирующий бронхиолит , фолликулярный бронхиолит, респираторный бронхиолит , заболевание дыхательных путей минеральной пылью и ряд других. В отличие от DPB, бронхиолит, который не считается «первичным», может быть связан с заболеваниями более крупных дыхательных путей, такими как хронический бронхит .
Признаки и симптомы
Симптомы DPB включают хронический синусит (воспаленные околоносовых пазух ), одышку, хрипы ( дыхательные шумы , сделанные препятствия , такие как флегма и выделениями в легких), одышка (одышка) и тяжелой кашель , который дает большие количества мокроты (кашлянула вверх мокроты). В мокроте может быть гной , и у пораженных людей может подниматься температура. Типичные признаки прогрессирования ДПБ включают расширение (увеличение) бронхиолярных путей и гипоксемию (низкий уровень кислорода в крови). Если не лечить DPB, возникнут бронхоэктазы; он характеризуется расширением и утолщением стенок бронхиол, воспалительным поражением респираторных и конечных бронхиол и скоплением слизи в легких. РОП связан с прогрессивной дыхательной недостаточности , гиперкапнии (повышение уровня углекислого газа в крови), и в конечном итоге может привести к легочной гипертензии (высокое кровяное давление в легочной вены и артерии ) и легочного сердца (дилатации правого желудочка сердца , или «правожелудочковая недостаточность»).
Причина
DPB является идиопатическим , что означает, что точная физиологическая , экологическая или патогенная причина заболевания неизвестна. Тем не менее, предполагается, что несколько факторов связаны с его патогенезом (способом, которым протекает болезнь).
Главный комплекс гистосовместимости (MHC) - это большая область генома, обнаруженная у большинства позвоночных, которая связана с иммунной системой. У человека он расположен на 6-й хромосоме . Подмножество MHC у человека представляет собой лейкоцитарный антиген человека (HLA), который контролирует антигенпредставляющую систему как часть адаптивного иммунитета против патогенов, таких как бактерии и вирусы . Когда клетки человека инфицированы патогеном, некоторые из них могут представлять на своей поверхности части белков патогена; это называется «презентацией антигена». Затем инфицированные клетки становятся мишенями для цитотоксических Т-клеток , которые убивают инфицированные клетки, чтобы их можно было удалить из организма.
Генетическая предрасположенность к восприимчивости к DPB была локализована в двух гаплотипах HLA ( разница в последовательности нуклеотидов или генов между парными хромосомами , что с большей вероятностью встречается среди людей общей этнической принадлежности или признака), общих для людей восточноазиатского происхождения. HLA-B54 ассоциирован с DPB у японцев, тогда как HLA-A11 ассоциирован с заболеванием у корейцев. Считается, что несколько генов в этой области HLA класса I ответственны за DPB, обеспечивая повышенную восприимчивость к заболеванию. Общий генетический фон и сходство в HLA-профиле пораженных японцев и корейцев были рассмотрены при поиске гена DPB. Было высказано предположение, что мутация гена предполагаемой предрасположенности к заболеванию, расположенного где-то между HLA-B и HLA-A, произошла на наследственной хромосоме, несущей как HLA-B54, так и HLA-A11. Кроме того, возможно, что ряд событий генетической рекомбинации вокруг локуса заболевания (локализации на хромосоме) мог привести к тому, что заболевание было связано с HLA-B54 у японцев и HLA-A11 у корейцев. После дальнейшего исследования был сделан вывод, что ген восприимчивости к DPB расположен рядом с локусом HLA-B на хромосоме 6p21.3. В этой области продолжаются поиски генетической причины заболевания.
Поскольку многие гены, принадлежащие HLA, остаются неидентифицированными, позиционное клонирование (метод, используемый для идентификации конкретного гена, когда известно только его расположение на хромосоме) было использовано для определения того, что муцин-подобный ген связан с DPB. Кроме того, были исследованы заболевания, вызываемые идентифицированными генами HLA в области чувствительности к DPB. Один из них, синдром голых лимфоцитов I (BLS I), имеет ряд сходств с DPB у пораженных, включая хронический синусит, воспаление бронхов и узелки, а также наличие H. influenzae . Также как и DPB, BLS I благоприятно реагирует на терапию эритромицином, показывая разрешение симптомов. Сходство между этими двумя заболеваниями, соответствующий успех одного и того же метода лечения и тот факт, что ген, ответственный за BLS I, расположен в области HLA, вызывающей DPB, сужает создание гена, ответственного за DPB. Считается, что факторы окружающей среды, такие как вдыхание токсичных паров и курение сигарет, не играют роли в DPB, и не исключены неизвестные экологические и другие негенетические причины, такие как неидентифицированные бактерии или вирусы.
Муковисцидоз (CF), прогрессирующее мультисистемное заболевание легких, рассматривался в поисках генетической причины DPB. Это по ряду причин. CF, как и DPB, вызывает тяжелое воспаление легких, обильное выделение слизи, инфекцию и демонстрирует генетическое преобладание среди кавказцев одной географической группы по сравнению с другими; в то время как DPB преобладает среди выходцев из Восточной Азии, CF в основном поражает лиц европейского происхождения. Хотя ни один ген не считается причиной DPB, мутация в конкретном гене - с гораздо большей вероятностью встречается у европейцев - вызывает CF. Эта мутация в гене, вызывающем CF, не является фактором DPB, но известно, что уникальный полиморфизм (вариация) этого гена встречается у многих азиатов, не обязательно страдающих каким-либо заболеванием. Сейчас исследуется, может ли этот ген в каком-либо состоянии мутации вносить вклад в DPB.
Патофизиология
Воспаление является нормальной частью иммунного ответа человека, при котором лейкоциты (белые кровяные тельца), включая нейтрофилы (белые кровяные тельца, которые специализируются на возникновении воспаления), собираются и хемокины (белки, высвобождаемые из определенных клеток, которые активируют или вызывают ответную реакцию от них). другие клетки) накапливаются в любом месте тела, где возникают бактериальные или вирусные инфекции. Воспаление препятствует деятельности бактерий и вирусов и способствует их выведению из организма. При DPB такие бактерии, как Haemophilus influenzae и Pseudomonas aeruginosa, могут вызывать пролиферацию воспалительных клеток в ткани бронхов. Однако, когда ни одна из бактерий не присутствует с DPB, воспаление продолжается по пока неизвестной причине. В любом случае воспаление при DPB может быть настолько серьезным, что в стенках бронхиол образуются узелки, содержащие воспалительные клетки. Присутствие воспаления и инфекции в дыхательных путях также приводит к образованию избыточной слизи, которая должна откашливаться в виде мокроты. Сочетание воспаления, образования узелков, инфекции, слизи и частого кашля способствует затрудненному дыханию при DPB.
Тот факт, что воспаление в DPB сохраняется с присутствием или без присутствия P. aeruginosa и H. influenzae, позволяет определить несколько механизмов патогенеза DPB. Лейкотриены - это эйкозаноиды , сигнальные молекулы, состоящие из незаменимых жирных кислот , которые играют роль во многих заболеваниях легких, вызывая разрастание воспалительных клеток и избыточное производство слизи в дыхательных путях. При DPB и других заболеваниях легких преобладающим медиатором воспаления, связанного с нейтрофилами, является лейкотриен B4 , который специализируется на пролиферации нейтрофилов посредством хемотаксиса (движение некоторых типов клеток к определенным молекулам или от них).
Воспаление в DPB также вызывается хемокином MIP-1alpha и его участием в CD8 + Т-клетках . Бета-дефенсины , семейство антимикробных пептидов, обнаруживаемых в дыхательных путях, ответственны за дальнейшее воспаление в DPB, когда присутствует патоген, такой как P. aeruginosa . Если присутствует с DPB, человеческий Т-лимфотропный вирус, тип I , ретровирус , модифицирует патогенез DPB, заражая Т-хелперные клетки и изменяя их эффективность в распознавании присутствия известных или неизвестных патогенов, связанных с DPB.
Диагностика
Диагноз DPB требует анализа легких и бронхиолярных тканей, что может потребовать биопсии легких или более предпочтительного сканирования легких с помощью компьютерной томографии высокого разрешения (HRCT). Диагностические критерии включают тяжелое воспаление во всех слоях респираторных бронхиол и поражения легочной ткани, которые проявляются в виде узелков в терминальных и респираторных бронхиолах в обоих легких. Узлы в DPB выглядят как непрозрачные комки при просмотре на рентгеновских снимках легких и могут вызывать обструкцию дыхательных путей , что оценивается с помощью теста функции легких , или PFT. Рентген легких также может выявить расширение бронхиолярных проходов, еще один признак ДПБ. Сканирование HRCT часто показывает закупорку некоторых бронхиолярных проходов слизью, что называется структурой «дерево в почке» . Гипоксемия, еще один признак затрудненного дыхания, выявляется путем измерения содержания кислорода и углекислого газа в крови с помощью анализа крови, называемого газом артериальной крови . Другие результаты, наблюдаемые с DPB, включают пролиферацию лимфоцитов ( лейкоцитов, которые борются с инфекцией), нейтрофилов и пенистых гистиоцитов (тканевых макрофагов ) в слизистой оболочке легких . Также можно обнаружить такие бактерии, как H. influenzae и P. aeruginosa , причем последние становятся более заметными по мере прогрессирования заболевания. Содержание лейкоцитов, бактерий и других клеток в крови можно измерить, сделав общий анализ крови . Могут наблюдаться повышенные уровни IgG и IgA (классы иммуноглобулинов ), а также присутствие ревматоидного фактора (индикатор аутоиммунитета ). Также может произойти гемагглютинация , скопление эритроцитов в ответ на присутствие антител в крови. Нейтрофилы, бета-дефенсины, лейкотриены и хемокины также могут быть обнаружены в жидкости бронхоальвеолярного лаважа, которую вводят, а затем удаляют из бронхиолярных дыхательных путей людей с DPB, для оценки.
Дифференциальная диагностика
При дифференциальной диагностике (установлении правильного диагноза между заболеваниями, имеющими частично совпадающие черты) некоторых обструктивных заболеваний легких часто рассматривается DPB. Некоторые симптомы DPB напоминают симптомы других обструктивных заболеваний легких, таких как астма , хронический бронхит и эмфизема . Свистящее дыхание , кашель с выделением мокроты и одышка являются обычными симптомами таких заболеваний, а при тестировании функции легких выявляется обструктивное нарушение дыхательной функции . Муковисцидоз, как и DPB, вызывает тяжелое воспаление легких, избыточное производство слизи и инфекцию; но DPB не вызывает нарушений поджелудочной железы или электролитов , как CF, поэтому эти два заболевания различны и, вероятно, не связаны между собой. DPB отличается наличием поражений, которые на рентгеновских снимках проявляются в виде узелков в бронхиолах обоих легких; воспаление во всех тканевых слоях респираторных бронхиол; и его более высокая распространенность среди лиц восточноазиатского происхождения.
ДПБ и облитерирующий бронхиолит - две формы первичного бронхиолита. Характерные особенности обоих заболеваний включают сильный кашель с большим количеством мокроты, часто заполненной гноем; узелки, видимые на рентгенограмме легких, в нижних бронхах и бронхиолярной области; и хронический синусит. При DPB узелки более ограничены респираторными бронхиолами, тогда как при OB они часто обнаруживаются в перепончатых бронхиолах (начальный нехрящевой участок бронхиолы, который отделяется от третичного бронха ) вплоть до вторичного бронха . OB - это бронхиолярное заболевание, распространенное во всем мире, в то время как DPB имеет более локализованную распространенность, преимущественно в Японии. До клинического признания DPB в последние годы его часто ошибочно диагностировали как бронхоэктазию , ХОБЛ , IPF , miliaris туберкулезом , саркоидоз или альвеолярно-клеточную карциному .
Уход
Макролидные антибиотики, такие как эритромицин , являются эффективным средством лечения DPB при регулярном приеме в течение длительного периода времени. Также обычно используются кларитромицин или рокситромицин . Успешные результаты применения макролидов при DPB и подобных заболеваниях легких связаны с контролем определенных симптомов с помощью иммуномодуляции (регулирования иммунного ответа), что может быть достигнуто путем приема антибиотиков в низких дозах . Лечение состоит из ежедневного перорального приема эритромицина в течение двух-трех лет, продолжительного периода, который, как было показано, значительно улучшает эффекты DPB. Это очевидно, когда у человека, проходящего лечение от DPB, среди ряда критериев ремиссии, связанных с заболеванием, нормальное количество нейтрофилов обнаруживается в жидкости BAL и газах крови ( анализ артериальной крови, который измеряет количество кислорода и углекислого газа в жидкости). кровь) показывают, что свободный кислород в крови находится в пределах нормы. В этих случаях было предложено сделать временный перерыв в терапии эритромицином, чтобы уменьшить образование устойчивых к макролидам P. aeruginosa . Однако симптомы DPB обычно возвращаются, и лечение необходимо возобновить. Несмотря на свою высокую эффективность, эритромицин может оказаться неэффективным у всех людей с этим заболеванием, особенно если присутствует устойчивый к макролидам P. aeruginosa или ранее не леченный DPB прогрессировал до точки, когда возникает дыхательная недостаточность.
При терапии эритромицином при DPB значительное уменьшение воспаления и повреждения бронхиол достигается за счет подавления не только пролиферации нейтрофилов , но также активности лимфоцитов и секреции обструктивной слизи и воды в дыхательных путях. Антибиотические эффекты макролидов не влияют на их положительное влияние на уменьшение воспаления при DPB. Это очевидно, потому что лечебная доза слишком мала для борьбы с инфекцией, а в случаях DPB с появлением устойчивых к макролидам P. aeruginosa терапия эритромицином все же уменьшает воспаление.
Ряд факторов участвует в подавлении воспаления эритромицином и другими макролидами. Они особенно эффективны при подавлении пролиферации нейтрофилов, уменьшая способность интерлейкина 8 и лейкотриена B4 привлекать их. Макролиды также снижают эффективность молекул адгезии, которые позволяют нейтрофилам прилипать к оболочкам бронхиолярной ткани. Производство слизи в дыхательных путях является основной причиной заболеваемости и смертности от DPB и других респираторных заболеваний. Значительное уменьшение воспаления при DPB, связанное с терапией эритромицином, также помогает подавить выработку избыточной слизи.
Прогноз
Отсутствие лечения DPB приводит к бронхоэктатической болезни, дыхательной недостаточности и смерти. В журнальном отчете от 1983 года указано, что у нелеченых DPB пятилетняя выживаемость составляла 62,1%, а 10-летняя выживаемость составляла 33,2%. Благодаря лечению эритромицином люди с DPB теперь имеют гораздо более длительную продолжительность жизни благодаря лучшему лечению симптомов, замедлению прогрессирования и предотвращению сопутствующих инфекций, таких как P. aeruginosa . 10-летняя выживаемость при лечении DPB составляет около 90%. В случаях DPB, когда лечение привело к значительному улучшению, что иногда происходит примерно через два года, лечение было разрешено прекратить на некоторое время. Однако за лицами, которым разрешено прекратить лечение в течение этого времени, ведется тщательное наблюдение. Поскольку доказано, что DPB рецидивирует, терапию эритромицином необходимо немедленно возобновить, как только симптомы заболевания начнут появляться снова. Несмотря на улучшение прогноза при лечении, DPB в настоящее время не имеет известного лечения.
Эпидемиология
DPB имеет самую высокую распространенность среди японцев - 11 на 100 000 населения. Сообщалось также о корейских, китайских и тайских людях, страдающих этим заболеванием. Предполагается генетическая предрасположенность жителей Восточной Азии. Заболевание чаще встречается у мужчин, соотношение мужчин и женщин составляет 1,4–2: 1 (или около 5 мужчин на 3 женщины). В среднем заболевание возникает в возрасте около 40 лет, две трети заболевших - некурящие, хотя считается, что курение не является его причиной. Присутствие HLA-Bw54 увеличивает риск диффузного панбронхиолита в 13,3 раза.
В Европе и Америке относительно небольшое количество случаев DPB было зарегистрировано у азиатских иммигрантов и жителей, а также у лиц неазиатского происхождения. Ошибочный диагноз имел место на Западе из-за меньшего признания болезни, чем в странах Азии. По сравнению с большим количеством азиатов, живущих на западе, небольшое количество из них, которое, как считается, затронуто DPB, предполагает, что негенетические факторы могут играть некоторую роль в его причине. Эта редкость, наблюдаемая у жителей Западной Азии, также может быть частично связана с неправильным диагнозом.
История
В начале 1960-х годов врачи Японии наблюдали и описывали относительно новое хроническое заболевание легких. В 1969 году было введено название «диффузный панбронхиолит», чтобы отличать его от хронического бронхита, эмфиземы, альвеолита и других обструктивных заболеваний легких с воспалением. Между 1978 и 1980 годами результаты общенационального исследования, инициированного Министерством здравоохранения и социального обеспечения Японии, выявили более 1000 вероятных случаев DPB, 82 из которых были подтверждены гистологически. К 1980-м годам это было признано во всем мире как отдельное заболевание легких.
До 1980-х годов прогноз или ожидаемый исход DPB был плохим, особенно в случаях суперинфекции (появление новой вирусной или бактериальной инфекции в дополнение к текущей инфекции), вызванной P. aeruginosa . DPB продолжал иметь очень высокий уровень смертности до того, как общее лечение антибиотиками и кислородная терапия начали использоваться в повседневной практике для лечения симптомов. Примерно в 1985 году, когда длительное лечение антибиотиком эритромицином стало стандартом для лечения DPB, прогноз значительно улучшился. В 1990 году первоначально было заявлено о связи DPB с HLA.
Рекомендации
Внешние ссылки
| Классификация | |
|---|---|
| Внешние ресурсы |