Фенобарбитал - Phenobarbital
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Люминальный |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a682007 |
Категория беременности |
|
Ответственность за зависимость |
Низкий |
| Пути администрирования |
внутрь (PO), ректально (PR), парентерально ( внутримышечно и внутривенно ) |
| Код УВД | |
| Легальное положение | |
| Легальное положение | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | > 95% |
| Связывание с белками | От 20 до 45% |
| Метаболизм | Печень (в основном CYP2C19 ) |
| Начало действия | в течение 5 мин (в / в) и 30 мин (перорально) |
| Ликвидация Период полураспада | От 53 до 118 часов |
| Продолжительность действия | От 4 часов до 2 дней |
| Экскреция | Почки и кал |
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.000.007 
|
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 12 H 12 N 2 O 3 |
| Молярная масса | 232,239 г · моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
| (проверять) | |
Фенобарбитал , также известный как фенобарбитон или фенобарб , или под торговым названием люминал , представляет собой лекарство типа барбитуратов . Он рекомендован Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) для лечения некоторых типов эпилепсии в развивающихся странах . В развитых странах он обычно используется для лечения судорог у маленьких детей , тогда как другие лекарства обычно используются у детей старшего возраста и взрослых. Его можно вводить внутривенно , вводить в мышцу или принимать внутрь. Инъекционная форма может использоваться для лечения эпилептического статуса . Фенобарбитал иногда используется для лечения проблем со сном , беспокойства и отмены лекарств, а также для помощи при хирургическом вмешательстве. Обычно он начинает действовать в течение пяти минут при внутривенном введении и через полчаса при пероральном введении. Его действие длится от четырех часов до двух дней.
Побочные эффекты включают снижение уровня сознания и уменьшение усилий при дыхании . Есть опасения по поводу злоупотребления и отмены после длительного использования. Это также может увеличить риск самоубийства . Это категория беременности B или D (в зависимости от того, как ее принимают) в Соединенных Штатах и категория D в Австралии, что означает, что она может причинить вред при приеме беременными женщинами. При использовании во время грудного вскармливания может вызвать сонливость у ребенка. Более низкая доза рекомендуется людям с плохой функцией печени или почек, а также пожилым людям. Фенобарбитал, как и другие барбитураты, работает за счет увеличения активности тормозного нейромедиатора ГАМК .
Фенобарбитал был открыт в 1912 году и является старейшим до сих пор широко используемым противосудорожным препаратом . Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . Это самый дешевый противосудорожный препарат в развивающихся странах, стоимость которого составляет около 5 долларов США в год . Однако доступ к нему может быть затруднен, поскольку некоторые страны маркируют его как контролируемое лекарство .
Медицинское использование
Фенобарбитал используется при лечении всех типов судорог, кроме абсансов . Он не менее эффективен при контроле судорог, чем фенитоин , однако фенобарбитал переносится хуже. Фенобарбитал может иметь клиническое преимущество перед карбамазепином при лечении приступов с частичным началом . Карбамазепин может иметь клиническое преимущество перед фенобарбиталом при генерализованных тонико-клонических приступах . Его очень длительный период полувыведения (53–118 часов) означает, что для некоторых людей дозы не нужно принимать каждый день, особенно после того, как доза стабилизируется в течение нескольких недель или месяцев, и судороги эффективно контролируются.
Препаратами первого ряда для лечения эпилептического статуса являются бензодиазепины , такие как лоразепам или диазепам . Если это не поможет, можно использовать фенитоин , альтернативой в США является фенобарбитал, а в Великобритании - только третью линию. В противном случае единственным лечением является анестезия в отделении интенсивной терапии . Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) дает фенобарбитал рекомендацию первой линии в развивающихся странах , и обычно используется там.
Фенобарбитал - препарат первой линии для лечения судорог у новорожденных . Опасения по поводу того, что неонатальные судороги сами по себе могут быть вредными, заставляют большинство врачей лечить их агрессивно. Однако нет надежных доказательств, подтверждающих этот подход.
Фенобарбитал иногда используется для детоксикации алкоголя и бензодиазепинов из- за его седативных и противосудорожных свойств. Бензодиазепины хлордиазепоксид (Librium) и оксазепам (Serax) в значительной степени заменили фенобарбитал для детоксикации.
Фенобарбитал полезен при бессоннице и беспокойстве .
Другое использование
Свойства фенобарбитала могут эффективно уменьшать тремор и судороги, связанные с резкой отменой бензодиазепинов.
Фенобарбитал является индуктором цитохрома P450 и используется для снижения токсичности некоторых лекарств.
Фенобарбитал иногда назначают в низких дозах, чтобы помочь в конъюгации билирубина людям с синдромом Криглера – Наджара, тип II , или пациентам с синдромом Жильбера .
Фенобарбитал также можно использовать для облегчения симптомов синдрома циклической рвоты .
Фенобарбитал - широко используемый агент высокой чистоты и дозировки для смертельной инъекции преступникам, находящимся в камерах смертников.
У младенцев , подозреваемые в неонатальной билиарной атрезии , фенобарбитал используется при подготовке к 99m Тс-МАРЫ гепатобилиарному ( ХИД ; ч epatobiliary 99m Тс я Мин д iacetic чид) исследование , которое дифференциаты атрезии от гепатита или холестаза .
Фенобарбитал используется в качестве вторичного средства для лечения новорожденных с абстинентным неонатальным синдромом , состоянием абстинентного синдрома в результате воздействия опиоидных препаратов в утробе матери .
В больших дозах фенобарбитал прописывают неизлечимо больным пациентам, чтобы позволить им закончить свою жизнь самоубийством при содействии врача .
Как и другие барбитураты, фенобарбитал можно использовать в рекреационных целях , но, как сообщается, это относительно нечасто.
Побочные эффекты
Седативный эффект и гипноз являются основными побочными эффектами (иногда они также являются предполагаемыми эффектами) фенобарбитала. Также распространены эффекты центральной нервной системы , такие как головокружение, нистагм и атаксия . У пожилых пациентов это может вызвать возбуждение и замешательство, а у детей может привести к парадоксальной гиперактивности .
Фенобарбитал является индуктором печеночного фермента цитохрома Р450 . Он связывает рецепторы факторов транскрипции, которые активируют транскрипцию цитохрома P450, тем самым увеличивая его количество и, следовательно, его активность. Из-за этого более высокого количества CYP450 препараты, метаболизируемые ферментной системой CYP450, будут иметь пониженную эффективность. Это связано с тем, что повышенная активность CYP450 увеличивает клиренс препарата, уменьшая количество времени, в течение которого они должны действовать.
Осторожно следует использовать с детьми. Среди противосудорожных препаратов нарушения поведения чаще всего возникают при приеме клоназепама и фенобарбитала.
Противопоказания.
Острая перемежающаяся порфирия , гиперчувствительность к любым барбитуратам, предшествующая зависимость от барбитуратов, тяжелая дыхательная недостаточность (как при хронической обструктивной болезни легких ), тяжелая печеночная недостаточность , беременность и кормление грудью являются противопоказаниями для применения фенобарбитала.
Передозировка
Фенобарбитал вызывает угнетение систем организма, в основном центральной и периферической нервной систем . Таким образом, основной характеристикой передозировки фенобарбиталом является «замедление» функций организма, включая снижение сознания (даже кому ), брадикардию , брадипноэ , гипотермию и гипотензию (при массивных передозировках). Передозировка также может привести к отеку легких и острой почечной недостаточности в результате шока , а также к смерти.
Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) человек с фенобарбиталом передозировки может показать заметное снижение электрической активности, до точки имитируя смерть мозга . Это связано с глубоким угнетением центральной нервной системы и обычно обратимо.
Лечение передозировки фенобарбиталом является поддерживающим и в основном состоит из поддержания проходимости дыхательных путей (посредством эндотрахеальной интубации и искусственной вентиляции легких ), коррекции брадикардии и гипотензии (с помощью внутривенных жидкостей и вазопрессоров , если необходимо) и удаления максимально возможного количества препарата из тело. При очень больших передозировках многодозный активированный уголь является основой лечения, поскольку препарат подвергается энтерогепатической рециркуляции. Подщелачивание мочи (достигается с помощью бикарбоната натрия) усиливает выведение через почки. Гемодиализ эффективен для удаления фенобарбитала из организма и может сократить его период полувыведения до 90%. Специфического антидота при отравлении барбитуратами не существует.
Механизм действия
Фенобарбитол является аллостерическим модулятором, который увеличивает время, в течение которого канал хлорид-иона открыт, за счет взаимодействия с субъединицами рецептора ГАМК- А . Благодаря этому действие, фенобарбитал увеличивает поток хлоридных ионов в нейрон , который уменьшает возбудимость постсинаптического нейрона . Гиперполяризация этой постсинаптической мембраны приводит к снижению общих возбуждающих аспектов постсинаптического нейрона. Если усложнить деполяризацию нейрона, порог потенциала действия постсинаптического нейрона будет увеличен. Фенобарбитал стимулирует ГАМК для достижения этой гиперполяризации. Также считается, что прямая блокада возбуждающего сигнала глутамата способствует снотворному / противосудорожному эффекту, наблюдаемому с барбитуратами.
Фармакокинетика.
Фенобарбитал имеет биодоступность при приеме внутрь около 90%. Пиковые концентрации в плазме (C max ) достигаются через 8-12 часов после перорального приема. Это один из самых длительно действующих барбитуратов - он остается в организме очень долго (период полураспада от двух до семи дней) и имеет очень низкое связывание с белками (от 20 до 45%). Фенобарбитал метаболизируется в печени, в основном путем гидроксилирования и глюкуронизации , и индуцирует многие изоферменты системы цитохрома P450 . Цитохром P450 2B6 ( CYP2B6 ) специфически индуцируется фенобарбиталом через гетеродимер ядерного рецептора CAR / RXR . Выводится преимущественно почками .
Ветеринарное использование
Фенобарбитал является одним из первых препаратов выбора для лечения эпилепсии у собак и первым препаратом выбора для лечения эпилепсии у кошек.
Он также используется для лечения синдрома гиперестезии у кошек, когда лечение навязчивых состояний оказывается неэффективным.
Его также можно использовать для лечения судорог у лошадей, когда лечение бензодиазепинами не помогло или противопоказано.
История
Первый барбитуратный препарат, барбитал , был синтезирован в 1902 году немецкими химиками Эмилем Фишером и Йозефом фон Мерингом и впервые был продан как Веронал Фридром. Bayer et comp . К 1904 году Фишер синтезировал несколько родственных препаратов, в том числе фенобарбитал. Фенобарбитал был выведен на рынок в 1912 году фармацевтической компанией Bayer под торговой маркой Luminal. Он оставался обычно назначаемым седативным и снотворным средством до появления бензодиазепинов в 1960-х годах.
Снотворные, седативные и снотворные свойства фенобарбитала были хорошо известны в 1912 году, но еще не было известно, что он является эффективным противосудорожным средством. Молодой врач Альфред Хауптманн давал его своим пациентам с эпилепсией в качестве транквилизатора и обнаружил, что их судороги подвержены действию препарата. Гауптманн тщательно изучал своих пациентов в течение длительного периода. Большинство этих пациентов использовали единственный доступный на тот момент эффективный препарат - бромид , который имел ужасные побочные эффекты и ограниченную эффективность. На фенобарбитале их эпилепсия значительно улучшилась: у худших пациентов было меньше приступов и они были легче, а у некоторых пациентов приступы прекратились. Кроме того, они улучшились физически и психически, когда из их режима были исключены бромиды. Пациенты, которые были помещены в лечебные учреждения из-за тяжести эпилепсии, могли уйти и, в некоторых случаях, возобновить работу. Гауптманн отклонил опасения, что его эффективность в остановке приступов может привести к тому, что пациенты будут страдать от накопления, которое необходимо «выписать». Как он и ожидал, отмена препарата привела к увеличению частоты припадков - это не было лекарством. Препарат был быстро принят как первое широко эффективное противосудорожное средство, хотя Первая мировая война задержала его внедрение в США.
В 1939 году немецкая семья попросила Адольфа Гитлера убить их сына-инвалида; Пятимесячный мальчик получил смертельную дозу люминала после того, как Гитлер послал своего врача осмотреть его. Через несколько дней 15 психиатров были вызваны в канцелярию Гитлера и предписаны начать подпольную программу принудительной эвтаназии .
В 1940 году в клинике в Ансбахе , Германия, около 50 детей с умственными недостатками были введены люминал и убиты таким образом. Мемориальная доска была установлена в их память в 1988 году в местной больнице на Фейхтвангер-штрассе, 38, хотя на новой мемориальной доске не упоминается, что пациенты были убиты с помощью барбитуратов на месте. Люминал использовался в нацистской программе детской эвтаназии по крайней мере до 1943 года.
Фенобарбитал использовался для лечения желтухи новорожденных путем увеличения метаболизма в печени и, таким образом, снижения уровня билирубина . В 1950-х годах была открыта фототерапия , которая стала стандартным методом лечения.
Фенобарбитал использовался более 25 лет в качестве профилактики при лечении фебрильных судорог . Несмотря на то, что это эффективное лечение для предотвращения повторных фебрильных судорог, оно не оказало положительного влияния на исход болезни или риск развития эпилепсии. Лечение простых фебрильных судорог с помощью противосудорожной профилактики больше не рекомендуется.
Общество и культура
Имена
Фенобарбитал - это МНН, а фенобарбитон - это БАН .
Синтез
Барбитуратов препараты получают путем реакции конденсации между производным от диэтилмалонат и мочевины в присутствии сильного основания . Синтез фенобарбитала также использует этот общий подход, но отличается способом получения этого производного малоната . Причина этого различия заключается в том, что арилгалогениды обычно не подвергаются нуклеофильному замещению при синтезе сложного эфира малоновой кислоты так же, как алифатические органосульфаты или галоидоуглероды . Чтобы преодолеть это отсутствие химической реакционной способности, были разработаны два доминирующих синтетических подхода с использованием бензилцианида в качестве исходного материала:
Первый из этих методов заключается в реакции Пиннера бензилцианида с образованием этилового эфира фенилуксусной кислоты . Впоследствии этот сложный эфир подвергается кросс- конденсации Клайзена с использованием диэтилоксалата , давая диэтиловый эфир фенилоксобутандиовой кислоты. При нагревании этот промежуточный продукт легко теряет окись углерода с образованием диэтилфенилмалоната . Синтез эфира малоновой кислоты с использованием этилбромида приводит к образованию сложного эфира α-фенил-α-этилмалоновой кислоты. Наконец, реакция конденсации с мочевиной дает фенобарбитал.
Второй подход использует диэтилкарбонат в присутствии сильного основания с получением α-фенилцианоуксусного эфира. Алкилирование этого сложного эфира с использованием этилбромида протекает через промежуточный нитрил-анион с образованием α-фенил-α-этилцианоуксусного эфира. Затем этот продукт далее превращается в 4-иминопроизводное при конденсации с мочевиной. Наконец, кислотный гидролиз полученного продукта дает фенобарбитал.
Регулирование
Уровень регулирования включает ненаркотические средства (депрессант) из Списка IV ( ACSCN 2285) в Соединенных Штатах в соответствии с Законом о контролируемых веществах 1970 г., но вместе с несколькими другими барбитуратами и, по крайней мере, одним бензодиазепином, а также кодеином, дионином или дигидрокодеином в низких дозах. концентрациях, он также освобожден от рецепта и имел по крайней мере один освобожденный безрецептурный комбинированный препарат, который теперь более строго регулируется по содержанию эфедрина . Фенобарбитон / фенобарбитал существует в субтерапевтических дозах, которые в сумме составляют эффективную дозу для противодействия чрезмерной стимуляции и возможным судорогам в результате преднамеренной передозировки таблеток эфедрина для лечения астмы, которые в настоящее время регулируются на федеральном уровне и уровне штата как: ограниченное безрецептурное лекарство и / или наблюдаемый прекурсор, неконтролируемый, но наблюдаемый / ограниченный рецептурный препарат и наблюдаемый прекурсор, контролируемое вещество Списка II, III, IV или V только по рецепту и наблюдаемый прекурсор или Список V (который также имеет возможные правила в округе / округе, город, город или район, а также тот факт, что фармацевт также может решить не продавать его, а также требуется удостоверение личности с фотографией и подпись в реестре) освобождены от ненаркотических ограниченных / наблюдаемых безрецептурных лекарств.
Избранные передозировки
Японские офицеры на борту немецкой подводной лодки U-234 покончили с собой фенобарбиталом, в то время как немецкие члены экипажа направлялись в США, чтобы сдаться (но до того, как Япония сдалась).
Таинственная женщина, известная как Исдальская женщина , была найдена мертвой в Бергене , Норвегия, 29 ноября 1970 года. Ее смерть наступила в результате сочетания ожогов, фенобарбитала и отравления угарным газом; было выдвинуто множество теорий о ее смерти, и считается, что она могла быть шпионом .
Британский ветеринар Дональд Синклер , более известный как персонаж Зигфрида Фарнона из серии книг Джеймса Херриота «Все существа, большие и маленькие» , покончил жизнь самоубийством в возрасте 84 лет, сделав себе передозировку фенобарбитала. Активистка Эбби Хоффман также покончила жизнь самоубийством, употребив фенобарбитал в сочетании с алкоголем 12 апреля 1989 г .; При вскрытии в его теле был обнаружен остаток около 150 таблеток. Также от передозировки умерли британская актриса Филлис Барри в 1954 году и актриса / модель Марго Хемингуэй в 1996 году.
Тридцать девять членов религиозной группы НЛО « Небесные врата » совершили массовое самоубийство в марте 1997 года, выпив смертельную дозу фенобарбитала и водки, "а затем легли умирать" в надежде попасть на инопланетный космический корабль.
использованная литература
внешние ссылки
- «Фенобарбитал» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.