Синдром Йохансона-Вьюги - Johanson–Blizzard syndrome
| Синдром Йохансона-Близзарда | |
|---|---|
| Другие имена | JBS |
 | |
| Фотографии людей с синдромом Йохансона-Вьюги, на которых видны характерные черты лица. | |
| Специальность |
Медицинская генетика 
|
| Симптомы | недостаточность поджелудочной железы, умственная отсталость , характерные черепно-лицевые аномалии, кишечная мальабсорбция, глухота , аномалии зубов |
| Дифференциальная диагностика | муковисцидоз , синдром Швахмана, синдром Пирсона костный мозг-поджелудочная железа |
Синдром Йохансона-Близзарда - редкое, иногда со смертельным исходом аутосомно- рецессивное мультисистемное врожденное заболевание, характеризующееся аномальным развитием поджелудочной железы , носа и кожи головы , с умственной отсталостью , потерей слуха и задержкой роста . Иногда его описывают как форму эктодермальной дисплазии .
Заболевание особенно известно тем, что вызывает серьезные ошибки в развитии и экзокринную дисфункцию поджелудочной железы, и считается наследственным заболеванием поджелудочной железы.
Признаки и симптомы
Экзокринный
Наиболее заметным следствием синдрома Йохансона-Близзарда является экзокринная недостаточность поджелудочной железы . Различная степень пониженной секреции из липаз , панкреатические соки , такие как трипсин , трипсиноген и другие, а также мальабсорбции из жиров и нарушений глюкагона секреции и его реакцию на гипогликемию , вызванной инсулин активностью являются основными проблемами при синдроме Johanson-Blizzard , диагнозе. Связанные с пороками развития, нарушением апоптоза и пренатальным и хроническим воспалительным поражением, некрозом и фиброзом ацинусов поджелудочной железы (скопления экзокринной ткани поджелудочной железы , где происходит секреция панкреатического сока и родственных ферментов ), внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы при синдроме Джохансона-Близзарда может также возникнуть в результате врожденного замещения ацинусов жировой тканью . Сообщалось также о почти полной замене всей поджелудочной железы жировой тканью. Это прогрессирующее, иногда смертельное, последствие расстройства.
Эндокринный
Эндокринная недостаточность поджелудочной железы встречается при синдроме Йохансона-Близзарда, хотя иногда встречается реже и менее выражена, чем более выраженные эффекты на экзокринную функцию. Эти островки Лангерганса являются протоки в поджелудочной железе , где такие как эндокринные активность высвобождение гормонов глюкагона, соматостатина принимает и инсулина место. Эндокринная недостаточность поджелудочной железы при синдроме Йохансона-Близзарда может быть связана либо с накоплением соединительной ткани в областях островков, врожденной заменой островков жировой тканью, либо с неправильной передачей нервных сигналов островкам. Эндокринная дисфункция поджелудочной железы часто приводит к сахарному диабету . При синдроме Йохансона – Близзарда наблюдались как инсулинорезистентность, так и диабет, и предполагается, что диабет следует рассматривать как осложнение синдрома Йохансона – Близзарда и его течение.
Канальный вывод жидкости и электролитов сохраняется в поджелудочной железе у многих с синдромом Йохансона-Близзарда, а также на умеренных или нормальных уровнях функционирующего бикарбоната .
Эндокринные нарушения в других областях также присутствовали при заболевании. К ним относятся гипотиреоз , дефицит гормона роста и гипопитуитаризм . Находки, влияющие на функцию гипофиза у некоторых пациентов с синдромом Йохансона-Близзарда, включали такие аномалии, как образование глиальной гамартомы ( новообразования или опухоли, состоящей из глиальных клеток ) на доле гипофиза , а также врожденное недоразвитие передней доли гипофиза . Нарушение роста и связанный с ним низкий рост ( карликовость ) при синдроме Йохансона-Близзарда могут быть связаны с дефицитом гормона роста, вызванным снижением функции передней доли гипофиза, с нарушением всасывания жиров, играющим последующую роль.
Носоглотка
Первичный порок развития, проявляющийся при синдроме Йохансона-Близзарда, - это гипоплазия (недоразвитие) крыльев носа или « крыла носа ». Как гипоплазия, так и аплазия (частичное или полное отсутствие) структурного хряща и ткани в этой области носа, а также лежащих в основе крылатых мышц носа , являются преобладающими признаками заболевания. Вместе эти пороки развития придают носу и ноздрям странную форму и внешний вид.
Неврологический
Умственная отсталость, от легкой до тяжелой, присутствует у большинства пациентов с синдромом Йохансона-Близзарда и связана с пагубной природой известного мутагена, ответственного за заболевание, и его воздействием на развивающуюся центральную нервную систему . Тем не менее, в нескольких случаях синдрома Йохансона – Близзарда были зарегистрированы нормальный интеллект и соответствующее возрасту социальное развитие.
Слуховой
Данные о внутреннем ухе при синдроме Йохансона-Близзарда объясняют наличие двусторонней нейросенсорной тугоухости у большинства пациентов, страдающих этим расстройством. Это связано с образованием кистозной ткани как в улитке, так и в преддверии преддверия , что приводит к расширению (расширению) и порокам развития этих хрупких структур. Врожденные деформации височной кости и связанные с ними неблагоприятные анатомические эффекты на иннервацию и развитие внутреннего уха также способствуют этому типу потери слуха.
Черепно-лицевой
Другие аномалии, затрагивающие кожу головы, голову , лицо , челюсть и зубы, могут быть обнаружены при JBS. К ним относятся: эктодермальные дефекты кожи головы по средней линии с редким, необычным рисунком роста волос ; аплазия кутис (недоразвито, очень тонкая кожа ) над головой, увеличенный родничок ( «мягкое место» на голове молодых детей ), микроцефалия (низкорослый череп ), видный лоб , отсутствие бровей и ресниц , монголоидный глаз форма, nasolacrimo- кожный свищ (это относится к образованию аномального вторичного прохода из любого канала на разрыв или слезного мешка к лицевой поверхности кожи, возможно , слива жидкости), сплющенные уши , micrognathism в верхней челюсти и нижней челюсти (недоразвитие верхней и нижней челюсти, соответственно), с более выраженным поражением верхней челюсти в некоторых случаях; врожденное расщепление костей, окружающих оптическую орбиту (глазницу), например лобной и слезной костей ; недоразвитые молочные зубы («молочные зубы») при отсутствии постоянных зубов .
Воздействие на другие системы органов
К дополнительным врожденным аномалиям, влиянию на другие органы и менее распространенным признакам JBS относятся: неперфорированный задний проход (закупорка заднего прохода ), пузырно-мочеточниковый рефлюкс (изменение направления потока мочи из мочевого пузыря обратно в мочеточники по направлению к почкам ); дуплекс из матки и влагалища в женских младенцах, новорожденный холестаз в печени , с циррозом печенью и портальной гипертензией ( высоким кровяным давлением в воротной вене печени ); дилатационная кардиомиопатия , декстрокардия (врожденное смещение сердца в правую часть грудной клетки ), дефект межпредсердной и межжелудочковой перегородки ; низкая масса тела при рождении , задержка развития , гипотония (снижение мышечного тонуса ); крестцовый перерыв (структурная недостаточность крестцовых позвонков ), врожденная катаракта и пятна кофе с молоком .
Генетика
Синдром Йохансона-Близзарда имеет аутосомно-рецессивный паттерн наследования, возникающий в результате мутации потери функции (обычно вредной, как бессмыслица , сдвиг рамки считывания или сайта сплайсинга ) в гене N-Recognin компонента E3 убиквитин- протеин- лигазы ( UBR1 ), который кодирует специфический фермент убиквитинлигаза . Это означает, что дефектный ген UBR1 , ответственный за заболевание , расположен на аутосоме , и для того, чтобы родиться с синдромом Джохансона-Близзарда, необходимы две копии дефектного гена (по одной унаследованной от каждого родителя). Оба родителя человека с аутосомно-рецессивным заболеванием несут по одной копии дефектного гена, но обычно не испытывают никаких признаков или симптомов заболевания.
Синдром Йохансона-Близзарда возникает в результате одной или нескольких мутаций в UBR1 , в частности, в фиксированном хромосомном положении, известном как локус 15q15.2 или хромосома 15 человека , область 1 q-плеча , полоса 5, поддиапазон 2. Этот ген охватывает около 161 т.п.н. (161 000 пар оснований ) в длину и содержит 47 экзонов, выраженных в виде мРНК . Для сравнения, мышь UBR1 размером 120 т.п.н. находится в середине хромосомы 2 и демонстрирует гомологию синтении (локализованные локусы в одной хромосоме) со своим человеческим аналогом через свои 50 экзонов. Белок также был весом в 200-K D у мышей по сравнению с 225-кД в Saccharomyces CEREVISIAE .
UBR1 кодирует один из по меньшей мере четырех функционально перекрывающихся E3 убиквитинлигаза в N-концевой правило пути. Этот путь состоит из консервативной протеолитической системы белков, которые дестабилизируют N-концевые остатки, то есть UBR1 кодирует белки с частями дегрона, которые посылают сигналы деградации в клетку, вызывая метаболическую нестабильность. Этот специфический сигнал называется N-дегроном, и его причинный набор пептидов дает правило N-конца, которое связывает период полужизни белка in vivo с идентичностью его N-концевого остатка через систему убиквитина (путь правила N-конца ). N-распознавание, также известное как E3, связывается с дестабилизирующим N-концевым остатком белка- субстрата с образованием связанной с субстратом цепи милтиубиквитина.
Прямая связь между мутациями UBR1, изменяющими систему деградации белка, и конкретными клиническими аномалиями синдрома Йохансона-Близзарда (симптомами диагноза) все еще не определена, поскольку происхождение возможных мутагенных генетических вариаций варьируется от только отцовских аллелей до обоих аллелей; и делеции / дупликации одного или нескольких экзонов, в которых все 47 экзонов UBR1 должны быть приняты во внимание при выполнении секвенирования по Сэнгеру и мультиплексной лигирования-зависимой амплификации зонда (MLPA), что означает отсутствие очевидного гена-кандидата. Однако большинство определенных мутаций UBR1 предсказывают преждевременные стоп-кодоны трансляции , при этом две миссенс-мутации изменяют остатки, высококонсервативные у разных видов. Одна из этих миссенс-мутаций затрагивает консервативный мотив, важный для связывания субстрата UBR1, путем преобразования гистидина в местоположении 136 в аргинин, сопровождаемого промежуточной последовательностью. Двунаправленный анализ всех 47 экзонов (включая ~ 20 п.н., фланкирующих интронные области) выявляет гомозиготную мутацию в экзоне 19, где нуклеотид треонина заменяет цистеин , в результате чего пропущенный остаток серина между положениями пептида 698 и 702 полностью сохраняется во всем белке UBR1 (даже UBR2) позвоночных. Другая мутация цистеина к треонину, но гомозиготная бессмыслица по природе, также была подтверждена у пациентов с синдромом Йохансона-Близзарда без функционального белка UBR1, но легкие симптомы также распространены при миссенс-мутациях по крайней мере в одной из двух копий UBR1 с возможной остаточной активностью. из генного продукта . 2 Гетерозиготные мутации от не кровных родителей возникают в результате преобразования аденина в гуанин в нуклеотиде 407, что приводит к замене гистидина 136 на аргинин в донорском сайте сплайсинга. Следующая гомозиготная нонсенс-мутация, не связанная с кровью, происходит, когда глутамин 513 становится стоп-кодоном в результате преобразования цитозина в тимин, вызванного переходом цитозина в тимин в нуклеотиде 1537 в экзоне 13. Продолжая гомозиготные мутации, гуанин превращается в аденин в интроне 26, что приводит к остаточная нормальная продукция белка. Последняя гомозиготная мутация превращает гуанин в аденин в интроне 12, пропуская экзон 13 через сдвиг рамки считывания и вызывая преждевременное завершение. Унаследованная от матери гетерозиготная нонсенс-мутация цистеина в аденин, приводящая к тирозину, также была классифицирована по остатку 1508. Другая гетерозиготная миссенс-мутация лейцина, связанного с арганином в экзоне 44, считается патогенной, поскольку лейцин по остатку 1597 высоко консервативен среди различных видов. Наконец, была идентифицирована мутация сайта сплайсинга, когда последовательность заменяет тимин на цитозин на нуклеотиде 20.
Патофизиология
Синдром Йохансона-Близзарда вызывается мутациями в гене UBR1 , который кодирует один из нескольких ферментов убиквитинлигазы пути правила N-конца .
Белок убиквитин - это универсальный, « повсеместно » экспрессируемый белок, общий для эукариотических организмов . Убиквитин играет роль в регуляции других белков, помечая их для возможной деградации протеасомами . Этот процесс начинается, когда убиквитинлигаза ковалентно присоединяет молекулу убиквитина к лизиновой боковой цепи целевого белкового субстрата (неправильно свернутый, поврежденный, неисправный или ненужный белок, который необходимо расщепить). Это повторяется несколько раз подряд, образуя цепочку молекул убиквитина, и этот процесс называется полиубиквитинированием. Полиубиквитинирование целевого белка дает сигнал протеасоме о его разрушении, что происходит посредством протеолиза . Система убиквитин-протеасома играет решающую роль в нелизосомной деградации внутриклеточных белков, и убиквитин также может участвовать в модификации белков для выполнения определенных задач. И деградация и модификация белков внутри клеток являются частью более широкой нормативной схемы, необходимой для клеточных процессов , таких как деление клеток , клеточной сигнализация , рецептор клеточной поверхности функция, апоптоз , ДНК обслуживание, воспалительный ответ и развития контроля качества , связанного с клеточным циклом и гомеостаз в целом.
Опосредованная убиквитином деградация белков происходит по пути правила N-конца . У эукариот, включая человека, путь правила N-конца является частью системы убиквитина. Состоящее из высокоселективного кода с одним остатком (одна нуклеотидная последовательность аминокислоты ), правило N-конца служит механизмом, который может связать стабильность белка с идентичностью аминокислоты на его N-конце (конец из полипептида с аминогруппой , которая в системе убиквитина может быть вовлечена в реактивной дестабилизации белка).
При JBS мутации в гене UBR1 изменяют, нарушают или препятствуют синтезу убиквитинлигазы. В ацинарных клетках поджелудочной железы UBR1 экспрессируется более высоко, чем где-либо еще в организме. Нарушение убиквитин-протеасомной системы, непосредственно связанное с недостаточной активностью убиквитинлигазы, было установлено как причина как врожденного, так и прогрессирующего воспалительного повреждения, замещения жировой ткани, разрастания соединительной ткани и ошибок иннервации ацинусов и островков, коррелирующих с нарушениями нормальное апоптотическое разрушение поврежденных клеток и недостаточное присутствие белков. Это также относится к другим областям, пораженным вредоносной экспрессией UBR1 , таким как черепно- лицевая область, скелетно-мышечная и нервная системы, зубной ряд и органы.
Миссенс , нонсенс и сплайс сайт мутации по UBR1 гена в обоих родителей были найдены с JBS, подтверждая гомозиготный характер JBS фенотипа . Вариабельность фенотипа, связанная с остаточной активностью убиквитинлигазы у некоторых пациентов, также приписывается гипоморфным мутациям, иногда обнаруживаемым у любого из родителей-носителей. Ген UBR1 расположен на хромосоме 15 человека .
Диагностика
Синдром Йохансона-Близзарда может быть диагностирован на основании выявления характерных симптомов или путем тестирования на мутации в гене UBR1, которые, как известно, вызывают это заболевание.
Уход
Хотя нет лекарства от синдрома Йохансона-Близзарда, лечение и лечение конкретных симптомов и особенностей расстройства применяются и часто могут быть успешными. Вариабельность тяжести синдрома Йохансона – Близзарда в каждом конкретном случае определяет требования и эффективность любого выбранного лечения.
С недостаточностью поджелудочной железы и мальабсорбцией можно справиться с помощью заместительной терапии ферментами поджелудочной железы , такой как добавление панкрелипазы и других связанных методов.
Черепно-лицевые и скелетные деформации могут потребовать хирургической коррекции с использованием таких методов, как костные трансплантаты и процедуры остеотомии . С нейросенсорной тугоухостью можно справиться с помощью слуховых аппаратов и образовательных услуг, предназначенных для слабослышащих.
Специальное образование, специализированные методы консультирования и трудотерапия, разработанные для лиц с умственной отсталостью, доказали свою эффективность как для пациента, так и для его семей.
Исследовать
Мыши , которые являются жизнеспособными , плодородный и не имели существенных фенотипических других , чем снижение веса аномалии, с непропорционально уменьшается в скелетных мышцах и жировой ткани используются для их поджелудочной железы чувствительны к scretagogue cholecytokinin путем выбивания UBR1.This связи между схемой секреции ферментов поджелудочной железы и его источника сигнализации соединение, контролируемое путем правила N-конца, в конечном счете определяющее гомеостаз поджелудочной железы, находится под влиянием UBR1. Saccharomyces cerevisiae также содержит области, необходимые для распознавания субстратов правила N-конца белком UBR1, а также кролики для триптических пептидов через ретикулоциты после очистки до E3α.
Эпоним
Синдром Йохансона-Близзарда был назван в честь Энн Дж. Джохансон и Роберта М. Близзарда , педиатров, которые впервые описали это расстройство в журнале 1971 года.
Смотрите также
использованная литература
внешние ссылки
| Классификация | |
|---|---|
| Внешние ресурсы |