Номегестрола ацетат - Nomegestrol acetate

Номегестрола ацетат
Номегестрола ацетат.svg
Молекула номегестрола ацетата ball.png
Клинические данные
Торговые наименования Наедине: Лутенил
с E2 : Наэмис, Зоэли
Другие имена NOMAC; NOMAc; Номегестерола ацетат; TX-066; TX-525; ORG-10486-0; Uniplant; 19-нормегестрола ацетат; 6-метил-17α-ацетокси-δ 6 -19-норпрогестерона; 17α-ацетокси-6-метил-19-норпрегна-4,6-диен-3,20-дион
Данные лицензии
Пути
администрирования		 Устно
Класс препарата Гестаген ; Прогестин ; Сложный эфир прогестагена ; Стероидные антиандрогены
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность 63%
Связывание с белками 97,5–98,0% (к альбумину )
Метаболизм Печень (путем гидроксилирования через CYP3A3 , CYP3A4 , CYP2A6 )
Метаболиты Шесть основных метаболитов , все практически неактивные
Ликвидация Период полураспада ~ 50 часов (диапазон 30–80 часов)
Экскреция Моча , кал
Идентификаторы
  • [(8 S , 9 S , 10 R , 13 S , 14 S , 17 R ) -17-ацетил-6,13-диметил-3-оксо-1,2,8,9,10,11,12,14 , 15,16-декагидроциклопента [ a ] фенантрен-17-ил] ацетат
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.055.781 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула С 23 Н 30 О 4
Молярная масса 370,489  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • CC1 = CC2C (CCC3 (C2CCC3 (C (= O) C) OC (= O) C) C) C4C1 = CC (= O) CC4
  • InChI = 1S / C23H30O4 / c1-13-11-20-18 (17-6-5-16 (26) 12-19 (13) 17) 7-9-22 (4) 21 (20) 8-10- 23 (22,14 (2) 24) 27-15 (3) 25 / ч 11-12,17-18,20-21H, 5-10H2,1-4H3 / t17-, 18-, 20-, 21 +, 22 +, 23 + / м1 / с1
  • Ключ: IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N

Номегестрола ацетат ( NOMAC ), продаваемый, среди прочего, под торговыми марками Lutenyl и Zoely , представляет собой прогестиновый препарат, который используется в противозачаточных таблетках , менопаузальной гормональной терапии и для лечения гинекологических заболеваний . Он доступен как отдельно, так и в сочетании с эстрогеном . НОМАК принимают внутрь . Контроль над рождаемостью Имплантат для размещения под кожей был разработан , но в конечном счете не был продан.

Побочные эффекты NOMAC включают нарушения менструального цикла , головные боли , тошноту , болезненность груди и другие. NOMAC является прогестин, или синтетический прогестаген , и , следовательно , является агонистом из рецептора прогестерона , то биологическая мишень прогестагенов как прогестерон . Он обладает некоторой антиандрогенной активностью и не имеет другой важной гормональной активности.

Номегестрол , родственное соединение, было запатентовано в 1975 году, а NOMAC был описан в 1983 году. NOMAC был впервые представлен для медицинского применения, для лечения гинекологических заболеваний и гормональной терапии в период менопаузы в Европе в 1986 году. Впоследствии он был одобрен в Европе в 1986 году. 2011 г. как компонент противозачаточных таблеток. NOMAC широко доступен во всем мире. Он недоступен в США и Канаде .

Медицинское использование

NOMAC используется отдельно для лечения гинекологических расстройств, включая нарушения менструального цикла (например, дисменорея , меноррагия , олигоменорея , полименорея , аменорея ), вагинальных кровотечений , боли в груди и предменструального синдрома, а также при менопаузальной гормональной терапии . Он используется в сочетании с эстрадиолом в качестве противозачаточных таблеток и в гормональной терапии менопаузы. Таблетки, содержащие только NOMAC, также используются в качестве средства контроля рождаемости , содержащего только прогестагены , хотя они специально не лицензированы как таковые.

Доступные формы

NOMAC доступен как отдельно, так и в комбинации с эстрогенами. Доступны следующие составы:

  • НОМАК 3,75 мг и 5 мг пероральные таблетки (Лутенил) - показаны при менопаузальной гормональной терапии и гинекологических заболеваниях.
  • НОМАК 3,75 мг и эстрадиол 1,5 мг пероральные таблетки (Наемис) - показаны для гормональной терапии менопаузы
  • НОМАК 2,5 мг и эстрадиол 1,5 мг пероральные таблетки (Зоэли) - показаны для контроля рождаемости.

Доступность этих составов зависит от страны.

Противопоказания.

Поскольку NOMAC метаболизируется в печени , печеночная недостаточность может привести к накоплению лекарства.

Побочные эффекты

В побочные эффекты от NOMAC аналогичны таковым других прогестагенов. Он хорошо переносится и часто не вызывает побочных эффектов. Возможные побочные эффекты NOMAC включают нарушения менструального цикла (например, ненормальное кровотечение или кровянистые выделения), головную боль , тошноту , болезненность груди и увеличение веса . Однако масса тела в целом не меняется. Редко сообщалось о менингиомах , связанных с NOMAC.

Передозировка

Сообщений о серьезных побочных эффектах из-за передозировки NOMAC не поступало. NOMAC вводился отдельно в дозировке, которая до 40 раз превышала рекомендуемую дозу, а комбинация NOMAC и эстрадиола вводилась в многократных дозах, до 5 раз превышающих рекомендуемую дозу, женщинам в клинических испытаниях, и никаких проблем с безопасностью или вреда эффекты наблюдались в любом случае. Симптомы передозировки NOMAC и эстрадиола могут включать тошноту , рвоту и, у молодых девушек, легкое вагинальное кровотечение . Противоядия от передозировки NOMAC не существует, и лечение передозировки должно основываться на симптомах .

Взаимодействия

Метаболизм из NOMAC зависит от CYP3A4 , поэтому ингибиторы и индукторы этого фермента , таких как кетоконазол и рифампицин , соответственно, а также некоторых противосудорожные , могут представлять собой клинический значимое лекарственное взаимодействие с NOMAC. (Список ингибиторов и индукторов CYP3A4 см. Здесь .)

Фармакология

Фармакодинамика

NOMAC обладает прогестагенной активностью, антигонадотропным действием, антиандрогенной активностью и не имеет другой важной гормональной активности.

Относительное сродство (%) номегестрола ацетата и родственных стероидов
Сложный PR AR ER GR МИСТЕР ГСПГ CBG
Номегестрола ацетат 125 42 0 6 0 0 0
Мегестрола ацетат 65 5 0 30 0 0 0
Прогестерон 50 0 0 10 100 0 36
Примечания: Значения даны в процентах (%). Контрольными лигандами (100%) были промегестон для PR , метриболон для AR , эстрадиол для ER , дексаметазон для GR , альдостерон для MR , дигидротестостерон для SHBG и кортизол для CBG . Источники:

Прогестагенная активность

NOMAC является мощным и чистым прогестаген , действуя в качестве селективного, с высоким сродством полный агонист в рецептора прогестерона (PR) (K я = 3 нм, 67-303% от относительной аффинностью связывания с прогестероном ), и , как говорят, выше , активность и существенно улучшенную селективность по отношению к PR медроксипрогестерона ацетата (6- гидрогенизированное или не 6-7- двойной связью аналог из мегестрола и наиболее широко используемых прогестин). Соответственно, NOMAC является мощным антигонадотропином и не проявляет андрогенной , эстрогенной , глюкокортикоидной или антиминералокортикоидной активности, но обладает некоторой антиандрогенной активностью. Благодаря своей мощной антигонадотропной активности, NOMAC оказывает сильное функциональное антиандрогенное и антиэстрогенное действие при введении в достаточно высоких дозах.

Как и многие другие гестагены , NOMAC был оценен и обнаружен in vitro в ингибировании превращения эстронсульфата в эстрон (посредством ингибирования стероидсульфатазы ) и эстрона в эстрадиол (посредством ингибирования 17β-HSD ) в высоких концентрациях (0,5-50 мкМ). и стимулировать превращение эстрона в сульфат эстрона (посредством активации активности эстроген-сульфотрансферазы ) в низких концентрациях (0,05–0,5 мкМ), не влияя при этом на активность ароматазы при любой испытанной концентрации (до 10 мкМ). Эти активности, по-видимому, зависят от PR, поскольку NOMAC более эффективен в их продуцировании в линиях клеток, богатых PR (например, T47-D по сравнению с MCF-7 ), и они могут блокироваться антагонистом PR мифепристоном (RU-486). . Хотя клинические последствия этих действий неясны, и они еще не подтверждены in vivo или оценены в клинических исследованиях , было высказано предположение, что NOMAC и некоторые другие прогестины могут быть полезны при лечении ER- положительного рака молочной железы за счет снижения уровней эстрогены в ткани груди. В соответствии с этим представлением, in vitro NOMAC не оказывает пролиферативного действия на ткань груди, не стимулирует пролиферацию клеток груди через PGRMC1 (аналогично прогестерону) и снижает пролиферативные эффекты эстрадиола в груди при добавлении к нему в среду.

Антигонадотропные эффекты

Овуляции -inhibiting дозировка NOMAC составляет от 1,5 до 5 мг / сут. Благодаря его высокой антигонадотропной активности и длительному периоду полувыведения, противозачаточная эффективность НОМАК сохраняется даже при пропуске дозы; Клинические исследования не выявили увеличения частоты наступления беременности при приеме одной пропущенной таблетки Zoely или даже двух пропущенных таблеток в течение 8-17 дней менструального цикла .

Антиандрогенная активность

NOMAC действует как антагонист на андрогенного рецептора (AR), приблизительно с 12 до 31% от относительного сродства связывания с тестостерона для AR и 42% аффинности metribolone для AR. Оценки антиандрогенной активности NOMAC неоднозначны: от 5 до 20%, от 20 до 30% и 90% от эффективности ципротерона ацетата в зависимости от источника. Антиандрогенная активность NOMAC может быть полезна для облегчения угрей , себореи и других андроген-зависимых симптомов у женщин.

Другая деятельность

Некоторые прогестины были найдены , чтобы стимулировать пролиферацию в MCF-7 рака молочной железы клеток в пробирке , действие , которое не зависит от классических реципиентов и вместо этого опосредованного через мембранный компонент рецептора прогестерона-1 (PGRMC1). Напротив, прогестерон и NOMAC действуют нейтрально в этом анализе. Неясно, могут ли эти результаты объяснить различные риски рака груди, наблюдаемые при применении прогестерона и прогестинов в клинических исследованиях .

Фармакокинетика.

НОМАК хорошо абсорбируется, его биодоступность при приеме внутрь составляет 63%. Он на 97,5-98% связывается с белками с альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны, или глобулином, связывающим кортикостероиды . Препарат метаболизируется в печени с помощью гидроксилирования по ферменты CYP3A3 , CYP3A4 и CYP2A6 . Он имеет шесть основных метаболитов , все из которых не обладают прогестагенной активностью или обладают минимальной прогестагенной активностью. Полувыведения из NOMAC составляет приблизительно 50 часов, с диапазоном от 30 до 80 часов. Стабильные концентрации NOMAC достигаются после пяти дней повторного приема. Как и Zoely (2,5 мг / день NOMAC), средние циркулирующие концентрации NOMAC составляют 4,5 нг / мл в равновесном состоянии с минимальной и максимальной концентрациями 3,1 нг / мл и 12,3 нг / мл, соответственно. Лекарство выводится с мочой и калом .

Химия

См. Также: Список прогестагенов , сложный эфир прогестагена , список сложных эфиров прогестагена , стероидные антиандрогены и список стероидных антиандрогенов.

NOMAC, также известная как 17α-ацетокси-6-метил-б 6 -19-норпрогестерон или 17α-ацетокси-6-метил-19-норпрегна-4,6-диен-3,20-дион, является синтетическим norpregnane стероидной а производный от прогестерона , принадлежащий к 19-норпрогестерону и 17α-гидроксипрогестерона группам. NOMAC является C17α ацетат эфир из нормегестрола и 19- деметилируют (или 19- , ни ) аналог из мегестрола , а также может быть отнесен к 19-normegestrol ацетата.

История

Номегестрол был запатентован в 1975 году, а NOMAC под кодовым названием TX-066 был впервые описан в литературе в 1983 году. Он был разработан Theramex Laboratories, фармацевтической компанией в Монако (страна-спутник Франции ). Лекарство было впервые представлено в Европе отдельно или в комбинации с эстрадиолом под соответствующими торговыми марками Lutenyl и Naemis для лечения гинекологических заболеваний и симптомов менопаузы в 1986 году, а затем было разработано и одобрено в 2011 году в Европе в качестве комбинированной противозачаточной таблетки. с эстрадиолом под торговой маркой Zoely. Как сообщает Зоэли, NOMAC был изучен на более чем 4000 женщин в качестве метода контроля рождаемости.

Общество и культура

Родовые имена

Номегестрола ацетат - это общее название препарата и его МНН , USAN и BAN . Он также известен под кодовым названием TX-066 .

Торговые марки

НОМАК продается в сочетании с эстрадиолом в качестве противозачаточных таблеток в основном под торговой маркой Zoely, в комбинации с эстрадиолом для использования в гормональной терапии в период менопаузы, прежде всего под торговой маркой Naemis, и как самостоятельное лекарство для использования в гормональной терапии и лечении в период менопаузы. гинекологических заболеваний в первую очередь под торговой маркой Лутенил. НОМАК также продается отдельно или в комбинации с эстрадиолом под множеством других менее распространенных торговых марок во всем мире.

Доступность

Известная доступность NOMAC в странах по всему миру (по состоянию на август 2018 г.). Самостоятельно - это НОМАК как самостоятельное лекарство. С E2 в сочетании с эстрадиолом. Снятый с производства больше не доступен.

NOMAC (либо отдельно (например, как Lutenyl), либо в комбинации с эстрадиолом (например, как Naemis)) доступен для лечения гинекологических расстройств и симптомов менопаузы в Аргентине , Бельгии , Бразилии , Чили , Франции , Грузии , Гонконге , Индонезии. , Италия , Ливан , Литва , Мальта , Монако , Нидерланды , Перу , Польша , Португалия , Румыния , Словакия , Тайвань , Тунис , Турция и Вьетнам . В качестве компонента противозачаточных таблеток с эстрадиолом (под торговой маркой Zoely) NOMAC доступен в Аргентине , Австралии , Австрии , Бельгии , Чили , Колумбии , Хорватии , Коста-Рике , Дании , Доминиканской Республике , Сальвадоре , Финляндии , Франции. , Германия , Гватемала , Гондурас , Венгрия , Ирландия , Израиль , Италия , Латвия , Литва , Малайзия , Монако , Нидерланды , Новая Зеландия , Никарагуа , Норвегия , Панама , Польша , Португалия , Россия , Испания , Словакия , Швеция , Швейцария и Соединенное Королевство . Ожидалось, что Zoely станет доступным в Соединенных Штатах в 2010 году, но FDA отклонило NDA для Zoely в 2011 году, и в конечном итоге NOMAC не был введен ни в какой форме в этой стране.

Исследовать

Под предварительной торговой маркой Uniplant, NOMAC разрабатывался Theramex в виде подкожного имплантата Silastic ( силикон - пластик ) диаметром 38 или 55 мг 4 см для контроля рождаемости сроком на один год (скорость высвобождения 75 мкг / день или 100 мкг / день). в Бразилии с 1990-х годов, и с этой целью он широко изучался в клинических испытаниях . Клинические исследования включали 19 900 женщин-месяцев использования и продемонстрировали процент неудач в течение года, равный 0,94%. Считается, что Uniplant демонстрирует высокую эффективность и хорошо переносится. Однако, несмотря на это, «дальнейшие планы сделать его доступным были отложены по решению компании, владеющей патентом на прогестин», и, хотя его исследования продолжались вплоть до 2006 года, имплант в конечном итоге так и не стал коммерчески доступным. .

Пероральный НОМАК находился в стадии разработки для лечения рака груди и для использования в качестве таблеток, содержащих только прогестагены, для контроля над рождаемостью, но не был завершен по этим показаниям. Вагинальное кольцо с эстрадиолом и NOMAC находилось в стадии разработки для использования в противозачаточных средствах и для лечения дисменореи, но не завершилось и не поступило в продажу. Постоянная пероральная форма эстрадиола и NOMAC находилась в стадии разработки для лечения симптомов менопаузы и лечения или профилактики постменопаузального остеопороза, но разработка еще не завершилась.

использованная литература

дальнейшее чтение